近日，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《Science Advances》在线发表了一项重磅研究，深入揭示了一种与情绪调节密切相关的关键脑部受体——5-HT1A受体——在分子层面的工作机制。这一发现有望为新一代抗抑郁药物和抗精神病药物的研发提供重要线索。
5-HT1A受体是一种参与调控情绪、认知和感知的血清素（又称5-羟色胺）受体，长期以来是传统抗抑郁药物以及近年兴起的迷幻类药物的主要作用靶点。然而，尽管它在精神疾病治疗中至关重要，其分子结构和信号机制却一直缺乏深入了解。
“你可以把这个受体看作大脑里的一个‘控制面板’，它决定了神经细胞如何响应血清素这类情绪信号。”该研究的通讯作者、药理学与神经科学助理教授Daniel Wacker博士表示，“我们此次研究揭示了这个面板的操作原理——它怎么‘拨开关’、如何微调信号、哪些通路被偏好选择。”
通过实验室细胞模型与冷冻电镜（cryo-EM）技术的结合，研究团队以接近原子级的分辨率绘制出5-HT1A受体与G蛋白的相互作用图谱，并解析了不同药物如何激活特定信号通路的机制。
他们发现，这一受体天生倾向于激活特定的细胞信号路径，这种“偏好”与药物种类无关。但药物仍能影响信号通路的激活强度。例如，一种抗精神病药物阿塞那平（asenapine，商品名Saphris）由于其在该受体上的较弱活性，仅激活特定的信号分支。
更令人惊讶的是，研究人员首次发现，一种存在于细胞膜中的磷脂分子在调节受体功能中扮演着“隐藏副驾驶”的角色。这一现象在人体内700多种同类受体中尚属首次被观察到。
“我们提供了一张分子地图，展示了不同药物如何在这个受体上‘按下不同的按钮’，从而激活或关闭调控大脑功能的通路。”论文第一作者、现为哥伦比亚大学博士后的Audrey L. Warren博士解释说，“理解这些分子层面的细节，可以帮助我们预测哪些药物策略更可能有效，哪些则可能无效。”
目前的许多抗抑郁药往往需要数周时间才能起效，而这项研究可能为解释这一“延迟反应”提供了新的思路。更重要的是，它为设计作用更快、副作用更少的新药物奠定了基础。
“我们现在终于看到了这个受体内部复杂机制的一部分。”Wacker博士表示，“这不仅有助于开发更快速起效的抗抑郁药，也可能为治疗精神病和慢性疼痛等疾病带来突破。”
接下来，研究团队计划进一步研究这种“脂类协同因子”的作用，并将在更复杂的模型中验证实验室结果，最终希望能基于这些发现开发出真正用于临床的新药，延续他们在迷幻药物衍生化合物方面的先前成果。
参考文献：Audrey Warren et al, Structural determinants of G protein subtype selectivity at the serotonin receptor 5-HT1A, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu9851. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu9851
编辑：周敏
排版：李丽
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