在一项发表于 Nature Neuroscience 的最新研究中，美国哥伦比亚大学Vagelos医师与外科医生学院的Hynek Wichterle与Emily Lowry领导的团队，成功通过基因疗法让患有肌萎缩侧索硬化症（ALS）的小鼠运动神经元恢复至更年轻的状态，从而增强其抵御疾病损伤的能力，并推迟ALS症状的出现。这是科学界首次在任何层面上实现运动神经元的功能性“回春”。
ALS是一种常见于55至75岁人群的致命神经退行性疾病，会逐渐破坏脊髓中的运动神经元，使患者失去四肢活动能力、语言能力，最终无法自主呼吸。即便在携带致病基因突变的患者中，年轻时期的运动神经元仍能维持正常功能数十年，这表明年轻神经元对疾病更具抵抗力。
此前，科学家曾尝试利用“山中因子”（Yamanaka reprogramming factors）让成熟细胞回到胚胎状态，但这一方法在神经元中风险极高，可能导致细胞“过度年轻化”而丧失功能，引发瘫痪。Wichterle与Lowry采取了另一种更精细的策略——并非让神经元回到“婴儿期”，而是“返老还童”至“青少年”状态。
研究人员分析了运动神经元的发育过程，发现其诞生初期会开启两个关键转录因子——ISL1与LHX3，这两者能够调控数百个基因的表达。在成熟神经元中重新激活这两个因子，可以部分恢复年轻化基因程序，从而在ALS小鼠中显著延缓疾病进展，同时不影响正常神经元功能。
该基因递送策略依赖于实验室研发的一种病毒载体系统，可将基因精准送达易受ALS侵害的运动神经元。不过，直接将该方法应用于人类仍存在重大技术障碍。团队目前正致力于解析ISL1与LHX3调控的200余个基因中，究竟哪些是关键“回春”因子，以期找到可用药物直接靶向的候选基因。
研究人员还希望，这一机制有望推广至帕金森病、阿尔茨海默病等其他与蛋白质毒性聚集相关的老年性神经退行性疾病。正如Lowry所说：“Everyone is looking for the fountain of youth.”
参考文献：Emily R. Lowry et al, Embryonic motor neuron programming factors reactivate immature gene expression and suppress ALS pathologies in postnatal motor neurons, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02033-x
编辑：王洪
排版：李丽
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