近日，艾默里大学ALS中心及Goizueta脑健康研究所神经退行性疾病中心的研究团队，对一款曾被寄予厚望的实验性药物在渐冻症（ALS）患者中失败的原因进行了深入分析。相关研究成果已发表于国际顶级学术期刊《Cell》。
这款药物名为BIIB078，属于反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过一小段合成遗传物质阻断C9orf72基因突变相关的有毒RNA和蛋白的产生。C9orf72基因突变是ALS最常见的遗传原因。然而，这款药物在临床试验中未能带来患者临床症状的改善，导致试验在2021年被提前终止。
艾默里大学人类遗传学助理教授、研究负责人Zachary McEachin博士表示：“脑脊液（CSF）中的疾病特异性生物标志物显示，药物确实命中了靶点，但我们无法确认它是否真正渗透到中枢神经系统组织并改变疾病本身。”他指出，“将药物送入中枢神经系统只是治疗挑战的一部分，我们迫切需要更可靠的方法来评估治疗是否真正改变了ALS的进程。”
在此次研究中，科学家分析了接受BIIB078治疗的8名C9orf72突变ALS患者的脑脊液样本，以及术后捐献的脑脊髓组织，同时对比了31名未接受该药物治疗的ALS患者样本。研究发现，药物在中枢神经系统中分布广泛，并减少了部分与ALS相关的有毒蛋白，但未能改善或逆转ALS的核心病理过程，如异常脑蛋白的积累。
艾默里大学ALS中心主任、神经内科教授Jonathan Glass表示：“这项工作是理解ASO疗法在神经疾病中生物学效应的重要一步。现已有多款ASO疗法投入临床或正在试验中，我们的新数据将为未来ASO疗法的开发提供重要参考。”
研究团队还发现，不同患者对ASO治疗的生物学反应存在差异，这凸显了精准医疗和个体化治疗的重要性。生化学教授、联合通讯作者Nicholas Seyfried博士补充道：“本研究通过整合蛋白组学方法，严格评估了ASO治疗后组织和脑脊液的分子变化，为未来临床试验提供了新的生物标志物和设计参考。”
ALS，也称为卢·格里克病（Lou Gehrig’s disease），是一种逐渐破坏控制肌肉运动的神经细胞的进行性疾病，大多数患者在确诊后仅能存活两至五年。目前有效治疗手段仍然有限。本研究针对的是约占所有ALS病例10%的遗传性C9orf72突变ALS患者。
此次研究强调，迫切需要能够实时显示实验性疗法是否真正影响疾病进程的新型生物标志物，以推动ALS治疗研究迈向更精准、更有效的方向。
参考文献： Zachary T. McEachin et al, Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045
编辑：周敏
排版：李丽
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