近日，发表在 Free Radical Biology and Medicine 的一项研究揭示了常见的基因突变如何增加肝脏疾病的风险，并提出通过健康生活方式或可降低相关危险。
研究聚焦于一种名为醛脱氢酶2（ALDH2）的关键酶。该酶在体内负责清除有害醛类物质，其中最为人熟知的功能是代谢酒精代谢产物乙醛。但事实上，它还参与清除另一类强毒性醛类——丙烯醛。丙烯醛可来自外界污染源，如香烟烟雾，对蛋白质、DNA和脂质造成破坏，从而促进心血管疾病、神经退行性疾病等的发生。
在东亚人群中，约有40%的日本人携带一种名为 ALDH2*2 的基因突变，会显著削弱该酶的功能。这类人群不仅在饮酒后常出现“喝酒脸红”的现象，还被证实罹患食管癌的风险更高，尤其是长期饮酒、吸烟者。
大阪公立大学兽医学研究科的伊澤剛副教授与研究生高見優希带领的团队，为了探索当醛类解毒受阻时肝损伤的发生机制，构建了模拟人类 ALDH2*2 携带者的基因敲入小鼠模型。研究人员使用在肝脏可代谢为丙烯醛的烯丙醇，结果发现血液中不仅丙烯醛水平急剧升高，多种醛类也同时迅速积聚，他们将这一现象称为 “醛类风暴”（aldehyde storm）。
进一步研究显示，这种“醛类风暴”导致肝脏内醛类物质堆积，诱发严重的肝损伤。正常情况下，抗氧化物谷胱甘肽（glutathione）能中和丙烯醛，但在实验小鼠中谷胱甘肽水平急剧下降，未能发挥解毒作用。谷胱甘肽耗竭还促进了氧化应激，触发 铁死亡（ferroptosis），最终导致肝脏等组织的细胞死亡，其中以肝脏受损最为严重。
“我们首次确认了醛类代谢、氧化还原平衡与铁死亡途径之间的紧密联系。”高見表示。
研究团队指出，这一机制对于携带 ALDH2*2 基因变异的人群同样适用。由于他们分解醛类的能力减弱，一旦体内醛类水平突然上升，肝脏抗氧化防御就可能被击溃，从而造成更严重的肝损伤。
虽然本研究中使用的丙烯醛剂量高于吸烟所能带来的水平，但伊澤强调，这类风险更可能出现在接受化疗的患者身上，例如使用会在体内代谢为丙烯醛的环磷酰胺。值得注意的是，电子烟烟雾中同样含有丙烯醛。
“这项研究提示，ALDH2*2 携带者应避免高水平的醛类暴露，并通过健康饮食增强抗氧化防御，同时重视肝脏健康监测。”伊澤说。
研究团队表示，未来将进一步探索 ALDH2*2 携带者长期暴露于醛类所带来的健康风险，尤其是其在癌症发生中的作用。
参考文献：Yuki Takami et al, Systemic aldehyde storm induced by allyl alcohol exposure results in extensive hepatic ferroptosis in Aldh2∗2 knock-in mice, Free Radical Biology and Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.07.045
编辑：王洪
排版：李丽
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