美国康涅狄格大学医学院的研究团队近日在 Nature Neuroscience 发表成果，揭示了FOXP基因在小脑发育与功能中的关键作用。这项研究不仅发现了至少11种不同类型的Purkinje细胞，还首次从遗传学角度证明了小脑半球的形成机制，并提出这些细胞亚型可能与人类高级认知和语言能力的进化相关。
Purkinje细胞是小脑皮层中唯一向外传递信息的神经元，长期以来被认为主要负责运动协调。但越来越多的证据显示，小脑还参与复杂的心理和认知功能。研究团队指出，FOXP基因家族（包括FOXP1、FOXP2、FOXP3和FOXP4）在这一过程中扮演着重要角色，其中FOXP1和FOXP2尤其关键。
“FOXP2在物种间的发声中必不可少：它支持鸟类的鸣唱学习、蝙蝠的回声定位、小鼠幼崽的呼叫，以及人类的正常言语，”论文通讯作者李永和教授（James Y.H. Li）解释道。“FOXP1基因突变则会导致儿童发育迟缓、语言障碍、智力缺陷和自闭症样特征。”
为了探索这些基因在小脑中的具体功能，研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）绘制了胚胎小鼠小脑发育阶段的细胞图谱。由于scRNA-seq缺乏空间信息，他们创新性地开发了scANKRS方法，将不同Purkinje细胞亚型重新定位到组织原位，并结合三维光片显微成像技术，清晰描绘了Foxp1、Foxp2和Foxp4在小脑中的分布。
结果显示，小鼠若缺失Foxp1或Foxp2，小脑不仅无法形成正常的双侧半球，其发声能力也明显受损。这一发现提示小脑在语言与交流功能中可能发挥着比以往认识更深远的作用。研究还发现，Foxp1阳性的Purkinje细胞在人类胎儿小脑中非常丰富，而在鸟类中则极为罕见，暗示这种细胞类型可能推动了哺乳动物小脑半球的扩展和高级认知功能的演化。
“我们证明了Purkinje细胞并非单一群体，而是由多个具有独特分子特征的亚型组成，并在小脑皮层的不同区域分布，”李教授表示。“这种多样性为小脑的功能分化奠定了基础，也可能解释为何FOXP基因突变与自闭症谱系障碍等神经发育疾病密切相关。”
研究团队接下来将进一步解析FOXP转录因子的分子机制，包括其结合伙伴、下游靶基因及调控网络。他们希望通过更深入的机制研究，弄清特定Purkinje细胞亚型，尤其是Foxp1阳性细胞，对小脑发育和人类高级脑功能的影响。
参考文献：Nagham Khouri-Farah et al, FOXP genes regulate Purkinje cell diversity and cerebellar morphogenesis, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02042-w. www.nature.com/articles/s41593-025-02042-w
编辑：王洪
排版：李丽
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