在许多未解的医学难题背后，患者渴望得到明确的答案与有效的治疗。对于怀疑患有先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity, IEIs）的患者而言，基因检测能够为个体化诊疗提供新方向。然而，检测结果并非总能带来清晰的答案。许多患者最终被告知存在意义未明的基因变异（Variants of Uncertain Significance, VUS）——科学家能够检测到这些DNA变化，但目前缺乏足够证据判断其有害或无害。
近日，耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine, YSM）研究团队在 Clinical Immunology 期刊发表的新研究指出，这些“不确定变异”并非应被一概搁置，而可能蕴含重要的临床线索。
该研究的通讯作者、耶鲁大学医学院风湿病学、过敏与免疫学助理教授，同时也是耶鲁医学免疫缺陷项目主任的Junghee Jenny Shin医学博士、哲学博士介绍，大约80%的IEI患者在基因检测中会得到VUS结果，这一结论常令患者倍感挫败。IEI患者自出生起便存在免疫系统缺陷或功能异常，往往会经历反复或严重感染、自身免疫病、炎症性疾病，甚至某些癌症。
“传统指南要求医生不能依据VUS进行治疗，所以大多数情况下我们会把这些结果搁置。”Shin表示，“但临床上我们常发现，这些变异与患者的表现存在对应关系。这让我们思考，是否有更有价值的分类方式能够帮助医生和患者。”
在这项研究中，第一作者、耶鲁医院住院医师Samantha Novotny医学博士收集并整理了患者的遗传学、免疫学和临床资料，并建立了数据库。研究团队在其中识别出200多个VUS，并按照基因功能进行聚类。结果显示，不同功能基因的VUS与患者的具体临床表现存在一定关联性。
其中最强的相关性出现在与适应性免疫系统相关的VUS：
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B细胞相关VUS：患者更容易出现反复呼吸道感染，并常常需要接受免疫球蛋白替代治疗。
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T细胞相关VUS：患者更倾向于出现免疫系统过度活跃及自身免疫性问题，这与T细胞在调控免疫反应中的作用相符。
这是首个在IEI患者中通过聚类方式分析VUS并寻找其临床联系的研究。过去大多数相关研究侧重于功能实验，即在实验室中直接编辑候选基因以验证某一变异的影响。
Shin强调：“功能实验仍是金标准，但在日常临床中难以操作。我们的研究并不能替代功能验证，也不能直接定义某个变异的临床意义。但通过整体分析，我们能够发现值得进一步探索的模式，从而更接近为患者找到更合适的治疗方案。”
这项研究汇聚了耶鲁医学院多个部门的力量，尤其是临床过敏与免疫学团队的跨学科合作。Shin表示：“这是一次真正的团队努力。我们将临床中的疑问转化为研究中的洞见，这不仅推动了科学探索，也让我们更接近理解和帮助患者。”
参考文献：Samantha Novotny et al, Association of clinical manifestations and immune alterations with genetic variants of uncertain significance in patients concerned for inborn errors of immunity, Clinical Immunology (2025). DOI: 10.1016/j.clim.2025.110513
编辑：周敏
排版：李丽
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