过去十五年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）在癌症治疗领域掀起了革命性浪潮，使数以千计的晚期转移性癌症患者实现了长期缓解甚至完全治愈。然而，并非所有患者都能从中获益——许多肿瘤仍然对这种疗法“冷漠”，即所谓的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应不佳。
近日，美国辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s）的研究团队揭示了“冷”肿瘤背后的一个关键原因：一种特定的 RAC1 基因突变（A159V）。更令人振奋的是，研究人员发现，使用临床上广为人知的药物 雷帕霉素（rapamycin） 能使这类对免疫疗法不敏感的肿瘤重新“变热”，从而恢复对免疫检查点抑制剂的响应。该研究成果发表于《Science Advances》。
该研究由发育生物学系研究生 Mingjun Cai 为第一作者，实验血液学与癌症生物学系的 Yi Zheng 博士 担任通讯作者。
Zheng 表示：“如果未来的人体研究能证实这一机制，这一发现有望帮助我们筛选出携带该突变的患者，使他们从联合疗法中获益。我们对这一方向的后续研究充满期待。”
突变如何让肿瘤“冷却”
研究发现，RAC1 基因的 A159V 突变可促进多种癌症（包括结肠癌、肺癌、头颈癌和黑色素瘤）的快速生长。这一突变通过改变肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）来抑制免疫反应，使免疫细胞难以渗入肿瘤组织，并削弱肿瘤细胞与免疫系统之间的沟通。
更具体地说，该突变会 激活 mTORC1 信号通路，从而让肿瘤细胞消耗更多葡萄糖，同时剥夺免疫细胞维持功能所需的能量。此外，突变还 抑制趋化因子产生并下调 IFNGR1 表达，进一步削弱免疫系统对肿瘤的攻击能力。
旧药新用：雷帕霉素助力免疫疗法
研究团队指出，已有的 FDA 批准药物——雷帕霉素——正是 mTORC1 信号通路的抑制剂。当他们在小鼠模型中将雷帕霉素与免疫检查点抑制剂联合使用时，携带 RAC1 A159V 突变的肿瘤表现出与非突变肿瘤相似的敏感性，显著提升了免疫疗法效果。
Zheng 强调：“虽然这一突变在癌症中可能并不常见，但雷帕霉素在低剂量下就能逆转这种耐药效应。这为临床治疗提供了新的组合策略，有望在减少副作用的同时提高疗效。”
免疫疗法的再突破？
免疫检查点抑制剂的原理在于“解除免疫系统的刹车”，让免疫细胞重新识别并攻击肿瘤。首个获美国 FDA 批准的免疫检查点抑制剂——ipilimumab（Yervoy） 于 2011 年问世，用于治疗转移性黑色素瘤。此后，多种 ICIs 被陆续批准用于不同类型的癌症。
Zheng 指出，尽管 RAC1 A159V 突变可能仅出现在少部分患者体内，但这一发现揭示了免疫疗法耐药的新机制，并提供了可行的干预路径。未来的研究还需在临床层面验证这一发现的有效性和安全性。
值得注意的是，雷帕霉素是一种常用于器官移植后的免疫抑制药物，因此在癌症免疫治疗中使用仍需谨慎。Zheng 预测，未来可能会开发出 更精准地抑制 RAC1 信号 的新型化合物，在增强免疫检查点抑制剂抗癌效果的同时，最大程度降低对免疫系统的整体影响。
总结：
这项研究为长期困扰肿瘤免疫治疗的“冷肿瘤”问题提供了全新的思路。随着临床研究的推进，或许不久的将来，部分目前对免疫疗法无效的癌症患者，也能重新迎来治疗的希望。
参考文献：Mingjun Cai et al, Tumor-derived RAC1A159Vmutation promotes an immunosuppressive microenvironment that represses response to immune checkpoint inhibitor, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.aea1212
编辑：王洪
排版：李丽
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