揭示基因治疗新机制：科学家发现镰状细胞贫血和β地中海贫血潜在新疗法

11 月前

揭示基因治疗新机制：科学家发现镰状细胞贫血和β地中海贫血潜在新疗法-肽度TIMEDOO

近日，美国圣犹达儿童研究医院与西北大学的研究人员在Blood期刊发表最新成果，揭示了CRISPR基因治疗镰状细胞贫血和β地中海贫血的新机制，并发现了一种有望更经济、更普及的治疗新途径。

目前获批的基因治疗通过CRISPR-Cas9系统编辑造血干细胞中BCL11A基因的增强子（enhancer），从而抑制该基因表达，重新激活胎儿期血红蛋白（fetal hemoglobin）的生成，以替代异常的成人型血红蛋白。虽然疗效显著，但这类疗法价格高昂、操作复杂，使其难以在全球范围内普及。

圣犹达病理学系的徐健博士（Jian Xu）表示：“我们的研究目的有两个，一是揭示CRISPR基因编辑如何有效地抑制BCL11A表达；二是探索更经济、可推广的替代方案。”

打破三维基因结构：CRISPR治疗的关键机制

研究团队在分析造血过程（hematopoiesis）中BCL11A的调控机制时发现，CRISPR疗法的关键作用在于破坏了BCL11A基因增强子的三维染色质结构。
这一增强子区域在细胞核中形成一种类似“花环”（rosette）的空间折叠结构，与基因的多个调控元件相互接触，从而维持BCL11A在红细胞前体中的高水平表达。

“当CRISPR在增强子区域切割DNA时，这个复杂的染色质结构被破坏，抑制性蛋白得以进入并关闭BCL11A的活性，”徐健解释道。
结果是，BCL11A被沉默，胎儿血红蛋白重新被激活，从而在镰状细胞贫血和β地中海贫血中起到补偿作用。

发现新靶点：非基因编辑的替代疗法

除了DNA层面的调控，研究人员还发现增强子区域会产生一种特殊的增强子RNA（enhancer RNA, eRNA），其存在对于维持染色质结构至关重要。
研究团队进一步验证，通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）靶向这种eRNA，可在不改变基因组的前提下达到类似的治疗效果。

“我们在正常和镰状红细胞前体中递送ASO后发现，可以有效降解增强子RNA，从而抑制BCL11A表达，并重新激活胎儿血红蛋白，”徐健说。
他指出，这种策略不涉及基因编辑，理论上成本更低、可扩展性更强，有望成为一种更普惠的治疗手段。