精神分裂症是一类严重的神经精神障碍，表现为幻觉、妄想及思维和情绪的深度紊乱。近年来，大规模遗传学研究持续显示：大量精神分裂症风险变异位于基因组的非编码区——这些区域虽不直接改变蛋白结构，却能深刻影响基因表达的开关状态。
美国伊坎医学院弗里德曼脑研究所的研究团队近日在 Nature Neuroscience 发表重要成果，通过对超过一千例人脑样本的染色质可及性进行系统绘制，揭示了精神分裂症患者神经元中的关键表观遗传异常，并发现这些异常可追溯至早期胎儿脑发育阶段。
早期发育风险，为何在成年后才显现？
论文作者 Kiran Girdhar 与 Panos Roussos 指出，精神分裂症研究长期面临一个核心难题：
许多遗传风险变异在胎儿期即开始影响大脑发育，但疾病症状往往在青少年或成年阶段才出现。
研究团队希望通过分析成人大脑的染色质开放状态（chromatin accessibility），寻找是否仍存在胎儿期发育异常留下的“分子指纹”。
千例脑组织构建迄今最大规模的染色质可及性图谱
研究团队使用来自逾 1300 例死后前额叶皮层样本，这是与精神分裂症密切相关的关键脑区。科研人员将细胞核分离为神经元与非神经元两类，分别进行分析。
随后使用 ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing），标记各细胞群中哪些DNA区域处于开放和活跃状态，从而描绘每种细胞的调控景观。
这是迄今精神分裂症领域规模最大的染色质可及性研究，为解析疾病的调控机制奠定了高分辨率基础。
关键发现：只有神经元呈现与遗传风险一致的染色质开放变化
研究揭示了一个核心结论：
神经元，而非其他细胞类型，呈现与精神分裂症风险变异显著重叠的染色质开放增强。
这表明：
- 精神分裂症的遗传风险主要通过神经元调控元件发挥作用；
- 若分析混合组织，可能无法观察到这种关键信号。
更令人瞩目的是：
这些染色质开放模式高度类似于胎儿脑发育的调控状态。
换言之，胎儿期建立的异常基因调控结构可持续存在，并在成人期以神经元的染色质状态表现出来。
发现跨染色体“调控枢纽”：精神分裂症相关基因的远程协同调控
研究团队还发现一个在未成熟的谷氨酸能神经元中特别活跃的 trans-regulatory domain（跨染色体调控域）。
这是一个跨越染色体、协同调控基因表达的网络枢纽，具有以下特征：
- 将多个距离遥远的基因调控区域整合为一个功能模块；
- 集中包含精神分裂症关键的表观遗传改变；
- 在胎儿神经发育调控中扮演重要角色。
重要的是：虽然该区域仅包含全部精神分裂症风险变异的 2–3%，但在独立的 19.5 万例研究人群（Million Veteran Program）中，它能稳定区分患者与非患者。
这使其成为潜在的诊断和靶向治疗重点区域。
研究意义：为精神分裂症的发病机制构建“发育—成人期”桥梁
研究团队表示：成年人神经元中的染色质开放异常，是胎儿期神经发育偏离的持久印记。
这意味着：
- 精神分裂症的发病基础在出生前已悄然形成；
- 成年期出现的症状，是早期表观遗传异常的长期累积结果；
- 未来治疗策略可能需要更早、更精准地实现干预。
下一步研究：走向细胞类型、脑层级和空间精度更高的调控图谱
未来团队计划：
- 聚焦不同神经元亚型及皮层层级，寻找最核心的病理调控区域；
- 结合单细胞 ATAC-seq、空间组学、单细胞转录组和蛋白组数据；
- 建立细胞类型特异、空间分辨的精神分裂症风险调控地图。
最终目标是：
锁定可干预的调控节点，为精神分裂症开发更精准、更机制导向的治疗策略。
参考文献：Kiran Girdhar et al, The neuronal chromatin landscape in brains from individuals with schizophrenia is linked to early fetal development, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02081-3
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)