澳大利亚悉尼大学研究团队近日发现了一种可能解释胶质母细胞瘤在治疗后几乎必然复发的关键机制，为长期停滞不前的治疗策略提供了新的研究方向。相关研究发表于《Nature Communications》。研究显示，一小群对药物具有耐受性的“持续存活细胞”（persister cells）在化疗压力下通过重编程代谢途径存活下来，其核心依赖因素竟是一种此前仅被认为与生殖相关的基因PRDM9。
胶质母细胞瘤是最致命的脑肿瘤之一，约占全部脑肿瘤的一半，全球每年导致多达20万人死亡，在澳大利亚每年约有1000人因此病去世。尽管患者通常接受手术、放疗和化疗等综合治疗，但中位生存期仍仅约15个月，且在过去20年中开展的1250余项临床试验几乎未能显著改善患者预后。临床上，这种几乎不可避免的复发现象被称为“minimal residual disease”，即极少数残存癌细胞在治疗后重新生长，最终导致肿瘤复发。
该研究由悉尼大学Charles Perkins Centre的Lenka Munoz教授和医学院George Joun博士共同领导。Munoz指出，这是首次在胶质母细胞瘤中发现PRDM9发挥关键作用，改变了人们对该疾病复发机制的认知。PRDM9此前被认为仅在生殖细胞中表达，参与卵子和精子形成早期过程，而在大多数体细胞中并不活跃。
研究人员发现，在化疗应激条件下，胶质母细胞瘤中的持续存活细胞会“劫持”PRDM9，驱动胆固醇合成途径，从而帮助细胞抵御药物损伤并长期存活，为肿瘤复发奠定基础。Munoz表示，虽然化疗能够杀死绝大多数肿瘤细胞，但正是这些隐藏的持续存活细胞最终导致疾病卷土重来，而PRDM9似乎正是它们赖以生存的关键分子机制。
在实验室和动物模型中，研究团队通过抑制PRDM9功能或阻断胆固醇供应，成功清除了持续存活细胞。当这些策略与化疗联合应用时，小鼠模型中的生存期显著延长。研究人员还开发了一种能够穿透血脑屏障的新型化疗药物WJA88，并将其与一种已在人体中测试过的降胆固醇药物联合使用，在临床前模型中实现了肿瘤缩小和生存获益，同时副作用较小。
Joun博士表示，PRDM9在大多数正常组织中并不活跃，这使其成为一个高度选择性、潜在安全性较高的抗癌靶点。如果能够彻底清除治疗后残存的癌细胞，就有望从根本上阻止胶质母细胞瘤复发，这对患者及其家庭而言将具有变革性意义。
目前，研究团队已与澳大利亚生物技术公司Syntara展开合作，开发针对PRDM9的抑制剂，并计划在动物模型中进一步评估其安全性和有效性。若临床前研究进展顺利，未来有望推进至人体研究，但这一过程仍需数年时间。
研究人员指出，这是首次将PRDM9与癌症联系起来，其意义可能不局限于胶质母细胞瘤。Munoz团队认为，类似的持续存活细胞机制可能也存在于其他难治性肿瘤中，下一步计划将该策略拓展至卵巢癌等癌种的研究。研究者强调，肿瘤复发是肿瘤学领域面临的最大挑战之一，该研究提示，未来治疗策略需要更加关注驱动复发的少数细胞群体，以及治疗结束后肿瘤内部发生的分子变化，而不仅仅是肿瘤主体本身。
参考文献：Histone methyltransferase PRDM9 promotes survival of drug-tolerant persister cells in glioblastoma, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65888-5
编辑：王洪
排版：李丽
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