多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫系统攻击中枢神经系统中神经纤维外的髓鞘结构，进而导致视力障碍、运动功能下降、感觉异常及协调能力受损等症状。其中，进行性多发性硬化（progressive MS，P-MS）是一类以症状持续加重为特征的亚型，其神经退行过程的分子机制尚未完全阐明。
近日，来自加拿大萨斯喀彻温大学、蒙特利尔大学、卡尔加里大学等多家研究机构的研究团队在《Nature Neuroscience》发表研究，系统揭示了氧化应激、神经炎症及免疫细胞相互作用在P-MS慢性神经退行中的关键作用。研究显示，氧化应激产生的氧化磷脂分子（oxidized phosphatidylcholines，OxPCs）与炎症信号通路共同推动了疾病的持续进展。
研究人员指出，OxPCs 是氧化应激过程中产生的神经毒性脂质副产物，在P-MS患者的中枢神经系统（central nervous system，CNS）中显著升高，但其在疾病发生发展中的具体作用机制此前并不清楚。
为此，研究团队构建了一种新的进行性MS小鼠模型。他们通过立体定位注射（stereotactic surgery），将OxPCs直接注入小鼠中枢神经系统特定区域。结果发现，该操作可诱导形成一种慢性、局灶性病变，其病理特征与P-MS患者中常见的“慢性活动性病灶”（chronic active lesions）高度相似。
在这一模型中，研究人员进一步分析了不同免疫细胞在病变形成与进展过程中的作用。他们发现，早期阶段，中枢神经系统内的常驻免疫细胞——小胶质细胞（microglia）在一定程度上对神经元具有保护作用。然而，随着病程延长，这些小胶质细胞逐渐被来源于外周血的单核细胞衍生巨噬细胞（monocyte-derived macrophages）所取代，而后者与更严重的神经损伤相关。
研究还显示，衰老这一已知的P-MS风险因素会显著改变免疫细胞组成，并加剧OxPC相关病灶中的神经退行。与年轻小鼠相比，老年小鼠中神经损伤程度明显增加。
在机制层面，研究团队进一步考察了炎症信号通路的作用。他们在缺失炎症小体关键酶Caspase-1和Caspase-4的小鼠中，以及通过阻断白细胞介素-1受体1（IL-1R1）信号通路的条件下，均观察到神经损伤显著减轻。
研究者指出，这些结果表明IL-1β信号通路在OxPC积累及慢性神经退行过程中发挥重要作用。“Amelioration of disease pathology in Casp1/Casp4-deficient mice and by blockade of IL-1R1 indicate that IL-1β signaling contributes to chronic OxPC accumulation and neurodegeneration，”作者在论文中写道。
该研究表明，OxPCs 与IL-1β介导的炎症信号可能是推动P-MS慢性神经退行的重要驱动因素，其靶向干预有望成为减缓疾病进展的新策略。研究团队认为，未来通过抑制氧化应激或阻断关键炎症通路，可能为进行性多发性硬化提供新的治疗思路。
参考文献：Ruoqi Yu et al, Oxidized phosphatidylcholines deposition drives chronic neurodegeneration in a mouse model of progressive multiple sclerosis via IL-1β signaling, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02113-y
编辑：王洪
排版：李丽
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