Tau蛋白异常聚集是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）以及进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）等多种神经退行性疾病的核心病理特征之一。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的研究团队通过理性分子设计，成功构建了一种在保留正常生物学功能的同时显著抑制聚集倾向的“设计型”Tau蛋白。相关研究成果发表在期刊《Structure》上。
研究负责人、UT Southwestern阿尔茨海默病与神经退行性疾病研究中心副教授Lukasz Joachimiak表示，这是首次在分子层面上尝试构建一种“既能履行正常功能、又不具致病性”的Tau蛋白变体，为未来替代致病蛋白提供了概念验证。
Tau蛋白的生理功能与致病机制
在正常生理状态下，Tau蛋白通过与微管（microtubules）结合，调控其组装与稳定性，从而参与细胞内囊泡、细胞器等结构的运输。Tau蛋白中负责微管结合的核心区域由重复的氨基酸序列构成，依据重复次数不同，可分为3R和4R两种亚型。
既往研究显示，大多数Tau相关疾病（tauopathies）主要由4R Tau蛋白异常聚集所驱动。在病理状态下，Tau蛋白发生自聚集，形成丝状缠结并在脑组织中沉积，最终导致神经元功能受损。然而，4R Tau为何更易发生聚集，以及是否能够在不破坏其微管结合功能的前提下抑制其聚集，一直缺乏明确答案。
理性设计抑制Tau聚集
为此，研究人员聚焦于Tau蛋白中已知驱动聚集的关键序列VQIVYK（motif），并以4R Tau为基础，构建了一系列蛋白片段。在这些设计中，研究团队有针对性地将部分氨基酸替换为3R Tau中对应的残基。
体外实验显示，未经改造的4R Tau片段容易发生快速聚集，而经过氨基酸替换的设计型Tau片段则显著抑制了聚集过程。结构分析进一步揭示，这些替换使Tau蛋白在VQIVYK区域附近形成一种稳定的“发夹状”（hairpin）构象，从而阻止其与其他Tau分子的聚集核心发生接触。
研究人员随后在更大尺度的Tau蛋白结构以及细胞模型中验证了这一策略的有效性，结果表明，该设计型Tau不仅能够抑制自身聚集，还可干扰天然4R Tau的异常聚集过程。
功能保留与治疗潜力
值得注意的是，氨基酸替换并未削弱Tau蛋白与微管的结合能力，说明该设计型Tau在维持正常细胞功能的同时，成功降低了致病风险。
研究团队指出，这一结果表明，通过分子设计实现“功能保留、致病性降低”的Tau蛋白在理论上是可行的。下一步研究将评估这种设计型Tau是否能够在动物模型中替代内源性Tau，从而减缓或阻断Tau相关神经退行性疾病的进程。
研究人员表示，尽管此前已有大量研究关注Tau亚型、聚集机制及与额颞叶痴呆相关的突变，但针对Tau蛋白进行系统性的理性设计以同时兼顾功能与安全性，仍属首次尝试。这一策略或为神经退行性疾病的干预提供全新的分子设计思路。
参考文献：Sofia Bali et al, Amyloid-motif-dependent tau self-assembly is modulated by isoform sequence context, Structure (2025). DOI: 10.1016/j.str.2025.11.009
编辑：王洪
排版：李丽
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