美国纽约医学院、美国西南国家灵长类研究中心以及爱荷华大学的研究人员近日在《Molecular Psychiatry》期刊发表研究，揭示了大脑中一种此前关注较少的细胞外颗粒在调控人类免疫缺陷病毒（HIV）潜伏感染中的关键作用。研究表明，这些颗粒可能决定潜伏病毒是被重新激活还是持续“沉睡”，为理解和干预HIV脑内病毒库提供了新的分子线索。
HIV感染至今仍是全球重要公共卫生问题，全球约有4000万人携带该病毒。HIV主要攻击人体免疫系统，显著增加感染其他疾病的风险。尽管目前尚无根治方法，但抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）可有效抑制病毒复制，使感染者长期维持健康状态。然而，在ART治疗下，HIV会以潜伏形式存在于细胞内，形成所谓的“病毒库”；一旦停药，病毒可被重新激活，导致免疫功能迅速受损。
此次研究聚焦于大脑在HIV持续存在中的作用。研究团队注意到，细胞可向周围环境释放多种微小颗粒，这些颗粒可携带蛋白质和核酸分子，参与细胞间信息传递。根据是否具有膜结构，这类颗粒可分为细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）和细胞外凝聚体（extracellular condensates，ECs）。此前相关研究多集中于EVs，而ECs在病毒感染中的功能尚不清楚。
研究人员以感染猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）的恒河猴为模型，对其脑组织中的细胞外颗粒进行了系统分析。由于EVs与ECs在理化性质上高度重叠，传统分离方法难以区分两者，研究团队开发了一种新的纯化液相色谱方法（purification liquid chromatography，PPLC），实现了对ECs的可靠分离。研究对象包括三组动物：慢性SIV感染且未治疗的猴、慢性SIV感染并接受大麻素（cannabinoids）治疗的猴，以及未感染的对照组。
在功能实验中，研究人员将分离得到的ECs作用于多种人类免疫细胞和神经胶质细胞模型，系统评估其对细胞摄取、毒性、细胞融合（syncytia formation）以及病毒细胞间传播的影响，并检测其是否能够重新激活潜伏的HIV病毒库。同时，研究团队通过RNA测序、实时定量PCR（RT-qPCR）、蛋白免疫印迹（western blot）、ELISA和细胞因子谱分析等手段，深入解析ECs对宿主细胞基因表达、蛋白产生和免疫信号通路的调控作用。
研究结果显示，来自未治疗SIV感染猴脑组织的ECs可显著激活潜伏病毒，增强病毒基因转录和蛋白表达，并促进病毒在细胞间传播。相比之下，来自接受大麻素治疗动物的ECs则表现出抑制病毒再激活的效应。研究人员指出，大麻素已被证明具有抗神经炎症作用，本研究进一步表明，大麻素可通过改变ECs所携带的分子“货物”，从而调控脑内潜伏病毒库的状态。
研究团队认为，这一发现表明，大脑微环境及其释放的细胞外凝聚体在HIV潜伏感染的维持和再激活中发挥重要调控作用。未来，深入解析ECs介导这一过程的分子机制，或有助于开发新的治疗策略，用于控制甚至清除脑内HIV病毒库。研究人员同时表示，他们还将进一步探索ECs在脑衰老和神经退行性疾病中的作用，并评估其作为药物递送平台的潜在应用价值。
参考文献：Wasifa Naushad et al, Extracellular condensates (ECs) are endogenous modulators of HIV transcription and latency reactivation, Molecular Psychiatry (2025). DOI: 10.1038/s41380-025-03354-w
编辑：王洪
排版：李丽
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