肥胖已成为全球性流行病，是导致发病率和死亡率升高的重要原因之一，其通过增加心血管疾病和代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease，MASLD）等共病风险，对公共健康构成严重威胁。随着高能量密度饮食和久坐生活方式的普及，相关疾病的发生率持续上升。
一项发表于《Science Signaling》的研究中，美国University Hospitals与Case Western Reserve University的研究团队发现了一种此前未知的酶——SCoR2（S-nitrosothiol Co-regulator 2），其在脂肪合成调控中发挥关键作用，并可能成为肥胖及相关代谢疾病治疗的新靶点。
一氧化氮（nitric oxide, NO）是一种具有多重生物学功能的气体信号分子，其作用主要通过与蛋白质结合来实现。研究表明，关键蛋白上一氧化氮结合水平的失衡（过多或过少）均可引发疾病。
研究团队发现，SCoR2能够从一类调控脂肪堆积的蛋白中移除一氧化氮。该过程会激活脂肪合成通路，表明SCoR2在脂质生成过程中是必需的。换言之，去除一氧化氮这一修饰本身，就成为启动脂肪合成的“开关”。
在此基础上，研究人员通过遗传学方法以及自主开发的小分子药物抑制SCoR2的活性。结果显示，在多种小鼠模型中，阻断这一“去一氧化氮化”酶可显著防止体重增加，并减轻肝脏损伤。同时，该药物还能降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol），即俗称的“坏胆固醇”。
论文通讯作者Jonathan Stamler博士表示，这一发现代表了一类全新的治疗策略。“我们发现了一种新的药物类型，能够在防止体重增加的同时降低胆固醇水平，有望用于治疗肥胖和心血管疾病，并对肝脏健康产生额外益处。”
Stamler进一步解释称，在肝脏中，一氧化氮可抑制参与脂肪和胆固醇合成的蛋白；而在脂肪组织中，一氧化氮则抑制驱动脂肪生成酶表达的基因程序。SCoR2通过移除这些蛋白上的一氧化氮修饰，解除上述抑制，从而促进脂质合成。
研究团队表示，下一阶段将推进该药物进入临床试验，预计相关准备工作将在约18个月内完成。
研究人员认为，这一“first-in-class”的SCoR2抑制剂为阻断体重增加、改善血脂异常以及保护肝脏功能提供了新的药物研发方向，也为理解一氧化氮在代谢调控中的作用机制提供了新的生物学证据。
参考文献：Nicholas M. Venetos et al, The protein denitrosylase SCoR2 regulates lipogenesis and fat storage, Science Signaling (2025). DOI: 10.1126/scisignal.adv0660
编辑：王洪
排版：李丽
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