多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统（CNS）脱髓鞘为特征的慢性神经疾病。在MS病灶中，巨噬细胞（Macrophages）扮演着“双刃剑”角色：它们既是炎症损伤的推手，也是组织修复的潜在功臣。近日，慕尼黑大学（LMU）与慕尼黑工业大学（TUM）的研究团队在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）发表研究，通过一种新型**体内CRISPR筛选（In vivo CRISPR screening）**技术，揭示了调控巨噬细胞表型转换的关键分子信号。
突破“体外模型”的局限
巨噬细胞具有极强的可塑性，能从促进病损的表型（iNOS+）转变为促进修复的表型（Arg1+）。然而，由于中枢神经系统微环境极度复杂，传统的体外（in vitro）细胞实验难以真实模拟这种功能转换。
论文共同第一作者 Arek Kendirli 表示，目前尚不清楚究竟是哪些分子信号在活体炎症环境下主导了这种转变。为了攻克这一难题，团队开发了一套能直接在活生物体中研究免疫细胞行为的新方法。
创新平台：Hoxb8细胞与体内精准筛选
该研究的核心在于一种特殊的小鼠前体细胞——Hoxb8细胞。这种细胞具有以下特性：
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无限增殖与分化： 它们在实验室中可以无限分裂，并能根据需求分化为巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞。
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基因编辑的理想载体： 由于其体外生存能力强，研究人员可以方便地利用CRISPR技术在细胞中引入大量基因突变。
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完美的“代入感”： 将编辑后的Hoxb8细胞移植回未经遗传改造的患病小鼠（EAE模型）体内后，这些细胞能分化并完全采纳内源性巨噬细胞的特征，融入真实的病损环境。
关键发现：校准体外实验的认知偏差
利用这一平台，研究团队同时筛选了100多种细胞因子受体及其信号组件，获得了一系列突破性发现：
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活体核心调节因子： 明确了 IFN-γ、TNF-α、GM-CSF 和 TGF-β 是活体内驱动巨噬细胞极化的关键。
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纠正既往认知： 传统体外实验认为 IL-4、IL-10 和 IL-13 是重要的调节因子，但在本研究的MS活体模型中，这些因子在所观察的时间点并未表现出引导极化的作用。这说明，许多体外发现可能无法直接转化为临床结论。
临床意义与未来展望
论文共同第一作者 Clara de la Rosa 指出，目前临床上尚无针对巨噬细胞的MS疗法，该研究为将巨噬细胞从“损伤模式”切换为“修复模式”提供了潜在靶点。
此外，该技术的优越性在于极大地降低了实验成本和时间：研究人员无需为每个基因单独培育转基因小鼠，在一周内即可完成以往需要数年才能完成的筛选工作。该平台未来可广泛应用于其他神经炎症疾病及器官损伤的免疫学研究。
参考文献：Clara de la Rosa et al, In vivo CRISPR screen reveals regulation of macrophage states in neuroinflammation, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02151-6.
编辑：王洪
排版：李丽
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