胃癌通常被视为“静默杀手”，其发生跨越数十年，机制极其复杂。近日，由杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS Medical School）与新加坡国立大学医学组织（NUHS）牵头的国际研究团队，在顶级期刊《癌症发现》（Cancer Discovery）发表重磅成果。该研究通过对1500余份样本的深度挖掘，首次揭示了遗传变异、老龄化血液突变、吸烟及口腔细菌如何共同开启胃癌的早期进程。
1500份样本的大数据：锁定早期“预警”基因
胃癌的发展通常始于胃黏膜慢性炎症，随后演变为肠上皮化生（Intestinal metaplasia）。尽管肠化生是公认的癌前病变，但临床上一直缺乏有效手段预测哪些患者会最终恶化。
新加坡胃癌联盟（SGCC）分析了来自中、日、韩、美等6个国家和地区的1500多份肠化生样本。研究发现：
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关键突变： 肠化生细胞中存在47个显著突变基因，其中 ARID1A 基因突变被确认为预测胃癌风险和不良预后的核心生物标志物。
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突变签名 SBS17： 研究发现了一种名为 SBS17 的特定DNA损伤模式，它与氧化应激（Oxidative stress）密切相关。吸烟会显著加剧此类损伤，这解释了为何不良生活习惯会在肠化生阶段就埋下癌变祸根。
“双重打击”：为何高龄人群更易患病？
研究揭示了一个此前未被重视的机制：克隆性造血（Clonal hematopoiesis）。这是一种随年龄增长，血液干细胞积累突变并异常增殖的现象。
研究发现，克隆性造血会对胃部环境造成“双重打击”：
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免疫削弱： 突变的血液系统改变了免疫环境。
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细菌入侵： 免疫屏障受损使得链球菌（Streptococcus）等口腔细菌在胃部大量滋生。 这种免疫与微生物的异常交互作用，直接加速了慢性炎症向癌症的转化。
治疗新曙光：老药新用的潜力
在药物筛选中，研究团队发现目前用于治疗寄生虫感染的药物——扑耳定（Pyrvinium），在实验中展现出抑制肠化生细胞生长的显著能力。SGCC 正计划开展相关临床研究，探索通过药物干预逆转肠化生进程的可能性。
结语：迈向精准防控
论文共同通讯作者、杜克-国大医学院院长 Patrick Tan 教授表示：“这项研究显示风险是多年累积的结果。随着新加坡等国家步入老龄化社会，理解这种复杂的交互作用，对促进健康长寿和实现早期风险分层至关重要。”Yeoh Khay Guan 教授补充道，这些发现为清除特定细菌或药物抑制肠化生提供了理论依据，未来有望在疾病真正发作前，通过更聚焦的筛查保护高危人群。
参考文献：Kie Kyon Huang et al, Mutational Signatures and Clonal Hematopoiesis in Intestinal Metaplasia across Countries with Varying Stomach Cancer Incidence, Cancer Discovery (2026). DOI: 10.1158/2159-8290.cd-25-0778
编辑：王洪
排版：李丽
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