在肿瘤发生过程中，基因突变是驱动细胞恶性增殖的根本原因。近日，爱丁堡大学的研究团队在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上发表重要研究成果。该研究首次系统性地测绘了关键癌基因 CTNNB1 中数百种潜在突变对肿瘤生长的影响。该研究聚焦于由 CTNNB1 编码的 β-catenin 蛋白。作为调节组织生长与修复的核心分子，β-catenin 的稳态一旦因突变被打破，细胞便会陷入无节制的增殖，这是癌症形成的标志性特征。
破解“降解标签”失效之谜
在多种癌症中，CTNNB1 基因存在一个极小的“突变热点区”（Hotspot）。正常生理状态下，该区域扮演着“分子标签”的角色，标记多余的 β-catenin 以便被细胞降解。突变会导致该标签缺失，使得 β-catenin 在胞内异常积累，持续激活促癌基因。虽然临床上在该区域已发现 70 多种突变，但不同突变在致癌效应上的差异此前尚不明确。
实验设计：利用基因组编辑进行“穷举”测试
爱丁堡大学遗传学与癌症研究所的团队利用小鼠干细胞（小鼠与人类的 β-catenin 信号通路高度保守）开展了这项研究：
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全覆盖测试： 研究人员利用基因组编辑工具，系统性地诱导并测试了该热点区内所有 342 种 可能的单碱基突变。
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定量评估： 通过荧光报告系统，研究团队定量测量了每种突变激活 β-catenin 通路的强度。结果显示，不同突变的活性差异巨大，呈现出从“轻微增强”到“极强激活”的连续谱带。
核心结论：组织特异性与免疫逃逸
通过将实验获得的“突变评分”与数千名癌症患者的临床遗传数据进行交叉比对，研究取得了突破性发现：
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组织的“主动选择”： 起源于不同组织的癌症倾向于“筛选”特定强度的突变。例如，某些组织更青睐能够产生特定水平 β-catenin 活性的突变。
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免疫微环境关联： 在肝癌中，研究观察到突变强度与免疫细胞浸润显著相关。弱突变肿瘤往往含有较多免疫细胞，而强突变肿瘤中的免疫细胞则较少。这暗示突变强度可能决定了肿瘤如何躲避免疫系统的攻击。
专家评价：开启个性化治疗新工具
该研究的首席研究员 Andrew Wood 表示：“这份图谱为预测特定 CTNNB1 突变如何影响癌症行为提供了强有力的工具。作为首个对该关键热点区进行全量突变实验测试的研究，它为我们揭示 β-catenin 在不同癌症类型中驱动肿瘤生长的机制提供了更清晰的视角。”专家认为，这一成果不仅有助于解释特定突变的致癌机制，还可能支持针对不同突变亚型的个性化治疗方案及免疫疗法的开发。
参考文献：Nature Genetics (2026). DOI: 10.1038/s41588-025-02496-5
编辑：周敏
排版：李丽
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