胰腺导管腺癌（PDAC）因其极高的致死率和对常规疗法的迅速耐药，长期被视为医学界的堡垒。近日，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）实验肿瘤学组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表研究，宣布由 KRAS 研究先驱 Mariano Barbacid 领导的团队开发出一种新型“三联疗法”（Triple therapy）。该方案在小鼠模型中不仅实现了肿瘤的完全消除，且成功抑制了耐药性的产生，且无显著副作用。
打破“耐药魔咒”：从单点阻断到三重围堵
在 90% 的胰腺癌患者中，KRAS 基因都发生了突变。尽管首批针对 KRAS 的分子靶向药物已于 2021 年获批（打破了该领域化疗半世纪无进展的僵局），但临床效果却受限于迅速出现的获得性耐药（Treatment resistance）。
Barbacid 教授提出了一个形象的力学假设：如果一根横梁仅通过一个点固定在天花板上，很容易折断；但如果在三个点同时固定，其稳固性将呈几何倍数增长。基于此，研究团队通过基因工程手段证实，同时阻断 KRAS 信号通路中的三个分子靶点，可以使肿瘤永久性消失。
药物组合：实验药与上市药的精准协同
为了将理论转化为临床可行的方案，团队采用了三种各具功能、针对 KRAS 通路不同环节的分子进行联合：
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Daraxonrasib：一种处于实验阶段的高效 KRAS 抑制剂。
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阿法替尼（Afatinib）：一种已获批用于治疗特定肺腺癌的药物，负责阻断通路的另一分支。
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SD36：一种新型蛋白质降解剂（Protein degrader），通过细胞自身的降解机制清除致癌蛋白。
在三种不同的胰腺导管腺癌小鼠模型实验中，该疗法均诱导了显著且持久的肿瘤退缩（Robust and lasting regression）。作者指出，这是首次在实验模型中观察到如此彻底的疗效，且耐受性良好。
审慎前行：临床试验仍需时日
虽然实验数据令人振奋，但 Barbacid 教授对临床转化保持了冷静的审慎。他指出：“尽管我们获得了前所未有的实验结果，但目前尚不具备立即开展临床试验的条件。”研究强调，在复杂的临床环境中优化这三种药物的剂量配比和协同效应极具挑战。然而，这项研究已为 PDAC 的精准治疗开辟了新航道，有望在不久的将来通过理性设计的多联疗法，显著改善胰腺癌患者的临床预后。
参考文献：Vasiliki Liaki et al, A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2523039122
编辑：王洪
排版：李丽
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