经过基因改造的免疫细胞（CAR-T）为晚期多发性骨髓瘤患者争取了宝贵的生存时间。然而，随着肿瘤细胞表面的目标分子逐渐“消失”，这些疗法往往会丧失攻击靶点。近日，德国慕尼黑工业大学（TUM）的研究团队在《血液》（Blood）杂志发表研究，揭示了这一过程背后的分子机制，并成功利用现有癌症药物将其阻断，使失效的免疫疗效得以逆转。
抗原流失：免疫治疗的“进化瓶颈”
在多发性骨髓瘤的治疗中，B 细胞成熟抗原（BCMA）是 CAR-T 细胞识别恶性浆细胞的关键靶标。慕尼黑工业大学附属医院内科三部主任 Florian Bassermann 教授指出，尽管 CAR-T 疗法初效显著，但免疫治疗会在体内触发癌细胞的“快速进化（Rapid evolution）”。在 CAR-T 细胞提供的选择性压力（Selective pressure）下，那些表面 BCMA 表达量极低或不表达的癌细胞会获得生存优势并大量增殖，导致疗法逐渐失效。目前，该疗法虽能显著延长生命，但尚无法彻底根除此类癌症。
核心突破：泛素-蛋白酶体系统的“跨境执法”
此前，科学界尚不明确 BCMA 是如何从细胞膜上消失的。该研究的第一作者 Leonie Rieger 博士表示，研究证实泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system）是这一过程的幕后推手。泛素-蛋白酶体系统通常被视为细胞内的“垃圾处理中心”，负责降解细胞内部的蛋白质。然而，这项研究首次证明该系统也能以惊人的速度降解细胞表面的跨膜蛋白。这一发现改写了传统认知，证明了胞内降解机器对细胞表面免疫微环境的强大调控能力。
临床验证：老药新用重启免疫攻击
幸运的是，针对这一系统的抑制剂早已在临床中应用。卡非佐米（Carfilzomib）是一种已获批用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。研究团队在实验室及动物实验中发现，卡非佐米能够通过阻断降解通路，有效防止 BCMA 的流失。在随后的临床研究中，研究人员对 10 名此前接受过 BCMA CAR-T 治疗且已耐药的患者进行了测试：
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抗原重现： 在接受卡非佐米治疗后，所有 10 名患者的癌细胞表面均重新观察到了 BCMA 的表达。
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疗效重启： 在体内仍保留有足够循环 CAR-T 细胞的 6 名患者中，原本由于抗原丢失而“休眠”的免疫疗法重新表现出强效的抗癌活性。
未来展望：重塑联合治疗策略
“对于许多 CAR-T 疗法已达极限的患者，这可能提供新的希望，”TUM 细胞免疫治疗负责人 Judith S. Hecker 博士说道。目前，团队计划开展更大规模的研究，并探讨是否应在 CAR-T 疗法启动之初即联合使用卡非佐米，以从源头上防止抗原丢失。研究团队认为，这一新发现的机制可能同样影响其他肿瘤的表面分子。如果得到证实，该发现未来有望帮助优化包括淋巴瘤在内的多种癌症的免疫疗法。
参考文献：Leonie Rieger et al, Boosting CAR T-cell efficacy by blocking proteasomal degradation of membrane antigens, Blood (2026). DOI: 10.1182/blood.2024027616
编辑：王洪
排版：李丽
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