作为先天免疫系统的核心哨兵，cGAS-STING通路在识别病原体及肿瘤细胞DNA中发挥着关键作用。然而，STING蛋白在结合配体后，如何从内质网（ER）迁移至高尔基体（Golgi）并完成激活状态的转变，一直是领域内的未解之谜。近日，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的研究团队在《自然》（Nature）杂志上同期发表两篇长文。研究揭示了两种关键脂质分子——PtdIns(3,5)P2和胆固醇（Cholesterol）是STING发生寡聚化（Oligomerization）及启动免疫应答的必需因子。这一发现为精准调控免疫系统提供了全新的生物化学基础。
技术突破：寻找STING激活的“失落环节”
该系列研究由2024年拉斯克奖（Lasker Award）得主、2026年日本国际奖（Japan Prize）获得者陈志坚教授领衔。
团队通过分子互作筛选发现，一种名为PIKfyve的激酶对STING的激活至关重要，该酶负责催化产生脂质分子 PtdIns(3,5)P2。
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迁移机制： 研究发现，若缺失 PtdIns(3,5)P2，STING便无法从内质网迁移至高尔基体，其信号传导级联反应随之中断。
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直接结合： 实验证实，PtdIns(3,5)P2 能直接与 STING 蛋白结合，并与 cGAMP 协同作用诱导 STING 活化。
核心机制：冷冻电镜下的“分子串联”
在另一篇并行论文中，研究人员利用冷冻电子显微镜（Cryo-electron microscopy）技术，在原子分辨率水平上解析了 STING 的激活结构：
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“焊接”长链： 当 STING 与 cGAMP 结合后，PtdIns(3,5)P2 会嵌入成对 STING 二聚体之间的凹槽中，像“分子桥梁”一样将它们焊接成长链（寡聚化）。
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胆固醇的稳定性： 研究意外发现，胆固醇分子也参与了这一过程，它结合在 PtdIns(3,5)P2 附近的位点，起到了稳定 STING 线性排列的作用。
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高尔基体的“选址”谜底： 这一发现解释了 STING 必须“搬迁”的原因——内质网中的 PtdIns(3,5)P2 和胆固醇含量极低，不足以支撑其组装；而高尔基体的高浓度脂质环境正好提供了 STING 组装成链的“最佳车间”。
临床启示：免疫调节的“新开关”
陈志坚教授指出，cGAS-STING通路的失调与多种自身免疫、炎症性及神经退行性疾病密切相关。
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抗癌与抗感染： 增强脂质分子与 STING 的结合能力，有望作为一种新策略来强化针对感染或癌症的免疫反应。
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阻断自身免疫： 针对 PtdIns(3,5)P2 或胆固醇结合位点设计抑制剂，可能为红斑狼疮等自身免疫疾病提供非传统的新疗法。
总结
这两项研究共同构建了一个精密的免疫激活模型：cGAMP 启动信号，而脂质分子 PtdIns(3,5)P2 与胆固醇则在特定的胞内位置完成了 STING 的物理组装。
参考文献：
Jay Xiaojun Tan et al, PtdIns(3,5)P2 is an endogenous ligand of STING in innate immune signalling, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-025-10084-0
Jie Li et al, Regulation of STING activation by phosphoinositide and cholesterol, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-025-10076-0
编辑：王洪
排版：李丽
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