自 2002 年以来，人类社会先后经历了 SARS-CoV-1、MERS 以及全球大流行的 SARS-CoV-2 三次重大冠状病毒疫情。面对未来可能再次跨越物种屏障的新型病毒，开发不依赖于特定变异株的广谱抗病毒药物（Broad-spectrum antiviral drugs）已成为全球科研的重中之重。
近日，由西班牙庞培法布拉大学（Pompeu Fabra University）分子病毒学研究组负责人 Juana Díez 教授领导的多中心研究团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表研究。研究揭示了冠状病毒如何通过改变宿主细胞的转运 RNA（tRNA）修饰，将细胞翻译机器转变为高效生产病毒蛋白的“代工厂”。
技术瓶颈：如何突破稀缺 tRNA 的限制？
在蛋白质合成过程中，tRNA 负责根据 mRNA 的遗传信息运送氨基酸。研究人员发现了一个有趣的悖论：冠状病毒偏好使用的某些 tRNA 亚型在人体细胞中的初始浓度极低。
“病毒如何能在所需原材料（tRNA）如此匮乏的环境中实现极速扩张？”该研究的第一作者 Elena Muscolino 指出。通过对细胞内部机制的深度追踪，团队发现病毒并非在制造新的“零件”，而是通过劫持现有的细胞修饰酶，对宿主原有的 tRNA 景观进行了重塑。
核心发现：劫持应激反应，优化病毒蛋白翻译
研究表明，冠状病毒的感染会诱发细胞产生强烈的应激反应（Stress response）。这一过程原本是细胞的自我保护，却被病毒巧妙利用：
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化学修饰（Chemical alterations）： 感染激活了细胞内特定的 tRNA 修饰酶。这些酶对 tRNA 进行化学改性，改变了它们的丰度与功能稳定性。
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资源的重新优化： 经过修饰后，细胞的翻译机器不再优化于合成宿主自身的日常蛋白质，转而进入“应激模式”。
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精准匹配： 巧妙的是，冠状病毒制造其病毒蛋白所需的 tRNA 密码子，恰好与细胞合成应激反应蛋白所需的 tRNA 类型高度一致。
研究作者 Mireia Puig 解释称，通过这种调节，病毒无需耗能生成复杂的翻译机器，只需通过修饰酶改变现有的 tRNA 状态，就能在应激环境下“搭便车”，实现病毒蛋白的大规模合成。这种机制在 SARS-CoV-2 和普通感冒病毒 HCoV-OC43 中均被观察到，暗示其为冠状病毒家族的通用策略。
临床启示：靶向宿主酶开发“抗大流行”药物
目前，全球尚缺乏能有效应对多种冠状病毒的广谱药物。如果新的冠状病毒从动物宿主外溢，人类仍可能面临 2019 年末那种缺乏针对性药物的局面。
Díez 教授强调：
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疗效显著： 实验显示，当人为阻断这些特定的 tRNA 修饰酶活性时，病毒蛋白的产量会显著下降。
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高抗药性门槛： 由于这些酶属于宿主细胞而非病毒，针对这些酶开发的药物极难诱发病毒产生抗药性突变。
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早期遏制： 这类药物有望在感染初期就遏制病毒的指数级扩张，从而防止局部疫情演变为全球大流行。
该项研究不仅阐明了冠状病毒高效传播的分子生物学本质，也为构建应对未来未知病毒（Disease X）的药物库提供了关键靶点。
参考文献：Elena Muscolino et al, Coronaviruses reprogram the tRNA epitranscriptome to favor viral protein expression, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-69700-w
编辑：王洪
排版：李丽
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