长期以来，接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 感染者体内的感染细胞被称为“潜伏储存库（Latent reservoir）”，暗示病毒处于完全静止状态。然而，这种传统的定性描述正在受到挑战。近日，来自格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）与旧金山退伍军人事务部（VA）医疗中心的联合研究团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表研究。他们开发出名为 HIV-seq 的新型单细胞分析工具，证实即便在药物抑制下，部分储存库细胞依然持续产生病毒产物，并揭示了这些细胞逃避免疫清除的生存机制。
技术突破：专为捕捉“稀有”感染设计的 HIV-seq
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）虽是生物医学利器，但在研究 ART 治疗后的 HIV 储存库时却面临瓶颈。
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克服捕获难题： 传统方法依赖于 Poly-A 尾部捕获，而 HIV 产生的许多关键 RNA 片段并不具备此类特征，导致活跃的储存库细胞常被漏检。
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高灵敏度检测： Nadia Roan 博士与 Steven Yukl 博士团队设计的 HIV-seq 使用了针对病毒基因组特定位点（如基于 HXB2 序列）的特异性引物。
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数据量级突破： 借助该工具，研究人员在受治患者中捕获并分析了此前难以获取的感染细胞样本，并在未受治患者中实现了单次超过 1000 个感染细胞的最高检出记录。
核心发现：“火热”与“安静”细胞的特征分化
研究利用 HIV-seq 详细刻画了 ART 治疗前后感染细胞的特征演变，提出了病毒在压力下的进化策略。
1. 治疗前的“火热（Fiery）”特征： 在未接受治疗的感染者体内，感染细胞呈现高度细胞毒性（Cytotoxic）特征，并伴有显著的促炎基因表达。这些细胞通过下调宿主的抗病毒抑制基因，实现病毒的大规模“喷涌（Spitting out）”。
[Image showing the contrast between actively replicating HIV-infected cells and persistent reservoir cells under ART]
2. 治疗后的“安静（Quiet）”生存： ART 治疗后的储存库细胞虽不再产生完整病毒颗粒，但其转录特征发生了本质变化：
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逃避凋亡： 这些细胞特异性上调了促进生存（Pro-survival）的基因通路。
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免疫隐身： 细胞表面表达多种能够抑制免疫识别的蛋白质，使其在免疫系统的监视下“飞过雷达（Flying under the radar）”。
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慢性伤害： 持续产生的病毒碎片（Viral products）是引发感染者长期炎症、心脏病风险及器官损伤的根源。
临床启示：靶向生存通路实现“根除”
该研究为艾滋病的“功能性治愈”提供了关键证据。既然储存库细胞是通过特定通路维持其“长寿”状态的，那么精准切断这些通路便可能实现储存库的清除。Steven Yukl 教授指出，目前已有临床试验正在针对 HIV 利用的宿主细胞生存通路进行药物测试，而 HIV-seq 提供的转录组数据为这一研发方向提供了直接支持。Nadia Roan 教授总结道：“HIV-seq 让我们首次能够以有意义的方式定性这些稀有细胞。这不仅是理解 HIV 存续数十年的开始，更是寻找根除方法的重要一步。”
参考文献：Julie Frouard et al, HIV-seq reveals gene expression differences between HIV-transcribing cells from viremic and suppressed people with HIV, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-68797-3
编辑：王洪
排版：李丽
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