精神分裂症患者常表现出难以整合现实世界新信息的症状。这种认知缺陷导致患者过度依赖旧有认知，难以根据环境变化做出决策，最终可能导致其脱离现实（Loss of contact with reality）。近日，麻省理工学院（MIT）冯国平教授团队在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上发表研究，识别出一个关键致病基因 grin2a，并揭示了其通过损害丘脑-皮层回路（Thalamocortical circuit）导致认知障碍的具体机制。
技术突破：从“全外显子组”锁定风险基因
精神分裂症具有极强的遗传倾向，但传统的全基因组关联分析（GWAS）识别的变异大多位于非编码区。
-
精准测序： 布罗德研究所（Broad Institute）通过对约 12.5 万名受试者进行全外显子组测序（Whole-exome sequencing），在蛋白质编码区发现了 10 个能显著增加患病风险的基因。
-
分子基础： grin2a 基因编码的蛋白质是 NMDA 受体（一种由谷氨酸激活的离子型受体）的关键亚单位。冯国平教授团队利用该发现创建了突变小鼠模型，以模拟人类患者的病理特征。
核心机制：无法更新的“先验信念”
研究第一作者 Tingting Zhou 提出，精神分裂症的幻觉与妄想可能源于大脑更新“信念”的能力受损。
-
贝叶斯逻辑： 正常大脑会形成对现实的“先验信念（Prior belief）”，当新的感官输入（Sensory input）进入时，大脑会利用新信息更新信念。
-
认知僵化： grin2a 突变小鼠在动态奖励实验中表现出明显的适应性障碍。当原本高回报的杠杆变得“代价高昂”时，突变小鼠无法像正常个体那样迅速切换策略，而是长期陷于纠结中。
-
现实脱节： 实验证明，突变体过度权衡先验信念，而忽视了当前环境的反馈，这解释了为何精神分裂症患者的认知会逐渐与现实脱节。
关键发现：丘脑内侧背核的失能
利用功能超声成像和电生理记录，研究人员精准定位了受损的脑区——丘脑内侧背核（Mediodorsal thalamus）。
-
回路功能： 丘脑内侧背核通过与前额叶皮层（Prefrontal cortex）的紧密连接，调控执行功能和决策。研究发现，grin2a 突变直接削弱了该区域神经元追踪“选项价值”的能力。
-
光遗传学逆转： 令人振奋的是，研究团队利用**光遗传学（Optogenetics）技术，通过光信号特异性激活小鼠的丘脑内侧背核神经元，成功使其决策行为恢复至正常水平。
临床启示：寻找“共同机制”下的新靶点
虽然携带 grin2a 突变的患者仅占少数，但该研究提出的回路功能障碍可能是多种病因导致的精神分裂症认知障碍的共同机制（Converging mechanism）。
冯国平教授表示：“这一回路的发现为改善精神分裂症的认知病理提供了清晰的物理图谱。我们目前的任务是在这一回路中寻找具有药物开发潜力的分子靶点。”
参考文献：Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02237-9
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)