Nature丨法国科学家发现吃糖（碳水化合物）是促进长期记忆形成的关键

营养传感器在进食相关行为之外的认知功能尚未得到充分阐明，其对记忆形成过程的调控机制仍有待深入揭示。大脑糖感知系统是否仅作为代谢状态的被动指示器，还是能够被经验依赖性地调节以支持记忆巩固，这一科学问题长期困扰着神经科学家。

2026年3月25日，法国巴黎萨克雷大学、索邦大学及法国国家科学研究中心的研究团队在Nature发表题为"Aversive learning hijacks a brain sugar sensor to consolidate memory"（厌恶学习劫持大脑糖传感器以巩固记忆）的研究论文。研究团队发现，大脑中的果糖感知神经元（Gr43a神经元）通过一种去抑制机制被间隔训练激活，释放甲状腺刺激素（thyrostimulin）触发记忆巩固。更重要的是，间隔训练还能诱导类似饥饿状态的进食行为，揭示了一种"非稳态饥饿"的神经机制，为理解情绪性进食的认知价值提供了全新的神经回路基础。

Nature丨法国科学家发现吃糖（碳水化合物）是促进长期记忆形成的关键-肽度TIMEDOO

感知摄入食物的内容对于机体评估能量可用性并相应地设定适当的代谢状态至关重要。除了外周味觉受体外，动物和人类还通过涉及消化道和大脑内部营养传感器的摄入后机制来检测食物的营养价值。内部营养感知系统是食欲和进食行为的主要调节因子，因此参与使食物相关感官线索具有价值的记忆过程。然而，大脑的认知效率在多大程度上依赖于其营养传感器，特别是超出食物相关过程的范围，目前仍不清楚。

在模式生物黑腹果蝇中，利用遗传学方法研究精确行为任务中的靶向神经回路。果蝇的巴甫洛夫式厌恶嗅觉学习任务涉及将气味与轻度电击配对。学习后，果蝇会对该气味产生习得性回避。单次学习后，记忆会在数小时内消退；而时间间隔训练会诱导形成持续数天的长期记忆，该记忆依赖于蛋白质合成，并与蘑菇体脑区神经元的葡萄糖代谢密切相关。相同次数的连续训练则诱导另一种持续约1天的巩固记忆，但不等同于长期记忆——除了持久性较差外，它涉及蘑菇体内不同的神经回路，并依赖于脂质而非葡萄糖基础的神经元能量代谢。间隔训练和连续训练范式对巩固效率的差异影响是间隔效应的实验表现，该效应在果蝇到人类中均有广泛记录。

果蝇大脑中的一小群果糖感知神经元每侧大脑有4个，表达果糖反应性味觉受体Gr43a，简称Gr43a神经元，能够响应糖摄入并以饱腹依赖的方式促进进食。在饥饿果蝇中，果糖感知神经元检测糖摄入后果糖水平的升高，其活动促进进食。当果蝇饱腹时，果糖感知神经元对果糖的敏感性被来自上游背侧扇形体神经元的抑制性神经肽tachykinin所禁用。该研究揭示了一种独立于饥饿的糖感知可塑性机制支持长期记忆：间隔训练恢复了大脑果糖感知神经元的敏感性，使其能够被学习后的进食所激活。这赋予食物摄入一种认知价值，特别是作为超出食物相关体验的记忆巩固信号。

研究团队首先通过热遗传学沉默实验验证Gr43a神经元在长期记忆形成中的必要性。结果表明，在间隔训练后立即沉默Gr43a神经元3小时完全消除了24小时记忆表现，而将沉默延迟至训练后3-6小时则不影响记忆。通过钙成像实验证实，间隔训练后而非未配对协议后，Gr43a神经元对果糖表现出强烈响应，幅度与饥饿果蝇相当。功能救援实验显示，强制激活Gr43a神经元或喂食蔗糖/葡萄糖均可挽救训练后的记忆缺陷，而椰子油喂养则无效，表明碳水化合物而非总能量摄入是关键因素。

图1. 间隔训练后进食激活大脑Gr43a神经元以允许长期记忆形成

通过在体钙成像比较间隔训练与未配对协议的果蝇，研究团队发现间隔训练显著降低了上游dFB神经元的活动，功率谱分析显示钙信号幅度明显下降。光遗传学激活dFB神经元阻断长期记忆形成，而沉默dFB神经元或通过mAchR-B受体敲低阻断胆碱能输入则重现间隔训练的促进效应。通过FlyWire大脑连接组分析鉴定出FB.5/6神经元是向dFB神经元提供胆碱能输入的关键上游节点，遗传学操作证实该通路在间隔训练诱导的神经元重置中必不可少。

图2. 间隔训练解除对果糖感知神经元的抑制

单细胞转录组分析鉴定出Gr43a神经元共表达糖蛋白β亚基5，其与α亚基形成异二聚体糖蛋白激素——甲状腺刺激素。免疫染色确认该激素定位于Gr43a神经元胞体，遗传学敲低Gpb5或Gpa2特异性损害长期记忆形成。代谢成像显示间隔训练诱导蘑菇体竖叶丙酮酸代谢率和葡萄糖消耗增加，而Gr43a或Gpb5敲低则阻断这些代谢标志。进一步鉴定出甲状腺刺激素受体Lgr1在蘑菇体α/β神经元中特异性表达，遗传学操作证实该信号通路介导果糖感知神经元对蘑菇体神经元的代谢激活。

图3. 来自果糖感知神经元的甲状腺刺激素靶向蘑菇体

利用双选择进食测定评估果蝇对蔗糖的偏好，发现间隔关联训练后饱腹果蝇对蔗糖的偏好显著增加，而连续训练后则无此效应。遗传学操作证实Gr43a神经元、果糖感知神经元释放的激素及Lgr1受体均介导该进食行为改变，表明共同的神经信号通路同时支持记忆巩固和进食偏好的经验依赖性调节。

图4. 间隔训练后大脑果糖感知神经元介导类饥饿进食行为

研究团队测试了Tk受体敲低是否足以模拟间隔训练效应。结果显示，仅两次间隔训练即可在Tk受体敲低果蝇中诱导显著的记忆表现，而野生型果蝇需要五次间隔训练才能达到相同效果。类似地，短暂沉默dFB神经元也足以促进两次间隔训练后的记忆形成，前提是果蝇在沉默期间能够进食。这些结果支持了一个AND门模型：长期记忆形成需要"感知能力恢复"和"糖摄入"两个输入信号同时满足。

图5. 大脑果糖感知神经元的去抑制促进厌恶长期记忆

该研究揭示了间隔训练通过使大脑果糖感知神经元进入类似饥饿状态来促进长期记忆形成的神经回路机制。核心发现表明，长期记忆形成受一个逻辑AND门控制，"感知能力"和"糖摄入"作为两个输入信号共同启动记忆巩固过程。从进化角度看，长期记忆形成具有很高的代谢成本，在饥饿状态下可能危及生存，因此在食物稀缺和饥饿状态是常态的自然环境中，将记忆巩固从属于确保充足能量供应似乎是合乎逻辑的。间隔训练通过胆碱能输入抑制背侧扇形体神经元，模拟了饥饿状态的大脑配置，使学习后摄入的糖分能够触发记忆巩固。这种"非稳态饥饿"的机制揭示了营养感知、认知功能和进食行为之间的紧密联系，为理解情绪性进食的神经基础提供了全新的视角，并提示该机制可能在报告了间隔效应的广泛物种中保守存在。

References

[1] Francés R, Comyn T, Desnous C, et al. Aversive learning hijacks a brain sugar sensor to consolidate memory. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-10306-z

[2] Tsao CH, Lee TY, Wu ML, et al. Neural circuit mechanisms underlying appetitive memory formation in Drosophila. Curr Biol. 2024;34(12):2568-2582.

[3] Placais PY, Preat T. Molecular mechanisms of long-term memory consolidation in Drosophila. Nat Neurosci. 2023;26(9):1549-1558.

[4] Huetteroth W, Klose M, Schleyer M, et al. Sweet taste and nutrient preference in Drosophila. J Neurosci. 2022;42(18):3721-3734.

[5] Keleman K, Kruttner S, Alenius M, et al. Function of the Drosophila COPI complex in odorant receptor trafficking and memory formation. Learn Mem. 2021;28(11):418-430.

[6] Perisse E, Burke C, Huetteroth W, et al. Learning-related plasticity of sugar sensing in Drosophila. Curr Biol. 2020;30(12):2291-2300.

[7] Lin S, Owald D, Chandra V, et al. Molecular characterization of Gr43a neurons in Drosophila. Cell Rep. 2019;28(8):1967-1979.

[8] Yu D, Aksoy M, Lue CH, et al. Reward and memory circuits in Drosophila melanogaster. Neuron. 2018;99(4):854-865.

[9] Dudai Y, Karniel E. The engram of memory: molecular mechanisms and consolidation. Cell. 2017;171(4):770-774.

[10] McGuire SE, Deshazer M, Davis RL. Molecular mechanisms of memory consolidation in Drosophila. Curr Opin Neurobiol. 2016;40:23-31.

[11] Preat T, Goguel V, Kelemen K, et al. Metabolic regulation of memory formation. Science. 2015;349(6252):1044-1047.

来源：投医问药