线粒体作为细胞的“动力工厂”，与人类拥有长达 15 亿年的进化共生关系。尽管线粒体拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体 DNA（mtDNA），但这种“自带行李”的特性也为人类健康埋下了隐患。由于缺乏高效的修复机制，mtDNA 的突变率极高，目前已确认的致病性遗传突变超过 260 种。
近日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项研究带来突破。索尔克研究所（Salk Institute）的研究团队开发出一种全新的生物学平台，能够大规模、高效率地生成 mtDNA 突变模型。依托该平台，研究者已成功构建包含 155 种不同突变细胞系的资源库，为研究线粒体功能障碍、衰老机制及开发创新疗法提供了关键“武器”。
科研痛点：稀缺且难以复制的线粒体疾病模型
线粒体对于能量生产至关重要，因此其功能障碍通常会对大脑、心脏等高耗能器官产生毁灭性影响，临床表现为偏头痛、肌无力及视听力丧失。长期以来，该领域研究的一大瓶颈在于缺乏多样化的动物模型。
“直到现在，由于缺乏代表突变多样性的模型，我们在线粒体致病机制的探索和药物开发上一直受到限制，”研究资深作者、索尔克研究所基因表达实验室主任 Ronald Evans 教授指出。在传统模式下，科研人员只能逐一创建小鼠模型，单个突变系的开发往往耗时数年，效率极低。
技术突破：从“逐个构建”到“高通量文库”
该研究的第一作者兼共同通讯作者、索尔克研究所研究员 范微微（Weiwei Fan） 博士在读博期间便开始了这一课题的攻关。他介绍道，此次推出的新平台是对早期技术的结构性重构，极大地提升了突变株的产生效率。
该平台的工作流程如下：
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随机诱变： 利用一种特殊的蛋白——线粒体 DNA 聚合酶（Mitochondrial DNA polymerase）在线粒体基因组中诱导产生随机突变。
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干细胞集成： 将携带这些突变的抗药性线粒体转移至受体干细胞中。
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模型构建： 利用这些干细胞与小鼠胚胎整合，快速培育出携带特定 mtDNA 突变的研究模型。
利用这一可扩展（Scalable）的平台，团队建立的 155 个细胞系库已涵盖了极高的遗传多样性，规模直逼人类已知的致病突变谱。
核心发现：能量基准与早期胚胎发育
研究团队利用该资源库进一步验证了线粒体功能对生理发育的影响。实验发现，线粒体性能与早期胚胎发育之间存在显著的强相关性。这意味着，正常发育需要一个基准的能量水平支撑，一旦线粒体供能低于特定阈值，发育进程将直接受阻。
此外，该平台不仅能模拟遗传性突变，还能用于研究由环境压力或衰老诱发的体细胞突变（Somatic mutations），从而揭示线粒体在更广泛健康问题中的角色。
总结与展望：加速癌症与衰老的疗法开发
除了针对线粒体遗传病的专项研究，该平台还具有更广阔的医学应用前景。Ronald Evans 教授强调，绝大多数人类疾病——包括癌症和各类退行性疾病——都伴随着线粒体功能障碍。
通过快速生成突变模型，科学家可以更精准地操纵并观察线粒体在不同疾病背景下的生化行为。未来，研究团队计划将该平台扩展至人类细胞模型中，在更接近人类生理环境的语境下，为对抗线粒体相关慢性病提供精准的药物筛选工具。
参考文献：Fan, Weiwei et al, A scalable embryonic stem cell–based platform for efficient generation of mitochondrial DNA mutant mice, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2535453123. doi.org/10.1073/pnas.2535453123
编辑：王洪
排版：李丽
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