终末期肝病（End-stage liver disease）患者常因肝脏失去代偿能力而面临生死考验。由于供体器官极度匮乏，全美每年约有 20% 的候诊患者在等待移植的过程中因病情恶化去世。近日，哈佛大学 Wyss 研究所、波士顿大学及麻省理工学院（MIT）的联合研究团队在《科学·进展》（Science Advances）上发表重磅成果。他们开发出一种名为“BOOST”的新技术，通过合成生物学手段在体内触发人造肝脏组织的按需扩增，为缓解肝脏供体短缺提供了全新的“卫星肝脏”思路。
该研究由 Wyss 研究所核心教员 Christopher Chen 教授与 Sangeeta Bhatia 教授共同领衔。BOOST 技术全称为“基于合成生物学触发的生物工程按需生长（bioengineered on-demand outgrowth via synthetic biology triggering）”，其核心目标是破解实验室构建的肝脏组织因体积过小、功能细胞不足而难以产生实际治疗效益的瓶颈。
破解僵局：绕过人原代肝细胞的“密度检查点”
长期以来，肝脏组织工程面临一个巨大的“天花板”：人原代肝细胞（HEPs）在高密度状态下，受限于细胞间的接触抑制，会自动停止增殖。为了攻克这一难题，研究第一作者 Amy Stoddard 博士首先筛选出一组包含 HGF、TGFa、WNT2 和 RSPO3 在内的四种高效生长因子（GFs）。
然而，实验显示单纯叠加生长因子无法诱导高密度的 3D 肝脏组织持续生长。团队研究发现，一种名为 YAP 的机械信号感应蛋白是关键。在细胞密集压缩的环境下，YAP 会在胞质中降解，从而封锁增殖通路。研究人员通过基因工程引入“不可降解版 YAP”，成功绕过了这一“密度检查点（Density checkpoint）”。实验证实，只有协同激活 YAP 和生长因子，才能真正开启高密度 3D 肝脏组织的大规模扩增程序。
合成生物学操纵：药物驱动的“生长开关”
为了确保安全性与临床可控性，研究团队利用合成生物学工具，将上述增殖信号的“指令集”集成在人造肝脏组织内。他们改造了成纤维细胞以分泌生长因子，并重编程肝细胞以表达稳定版 YAP。
所有这些遗传重排都被设计为受强力霉素（Doxycycline, DOX）诱导。这意味着，植入体内的“卫星肝脏”只有在患者服用这种常见且无害的抗生素时才会开启生长程序。一旦停止给药，细胞即恢复到非增殖的稳态，有效规避了细胞失控增殖可能导致的致瘤风险。
小鼠实验：500% 的增殖效率与独立性突破
在小鼠模型中，植入的 3D 肝脏组织展现出了卓越的生物学性能。在接受连续 7 天的 DOX 诱导后，植入物内的细胞增殖率提升了 500%，肝细胞数量翻番。更具突破性的是，该技术彻底摆脱了以往同类研究对“宿主肝损伤”的依赖。
“以往触发植入肝细胞增殖通常需要以损伤宿主肝脏为诱因，而 BOOST 技术允许我们在完全健康的宿主中实现按需扩增，”Stoddard 博士指出。此外，植入组织在生长的同时迅速实现了血管化（Vascularization），且未观察到明显的纤维化或免疫炎症反应。
临床前瞻：开启实体器官细胞疗法新纪元
虽然研究注意到高增殖状态下的肝细胞功能会出现暂时性削弱（即增殖与功能的权衡），但团队认为这属于生物学中的自然过程，并计划通过利用肝脏天然的再功能化信号进行后期优化。
Wyss 研究所创始所长 Donald Ingber 教授高度评价了这一成果，认为其为解决器官短缺挑战提供了“极具普适性的方案”。Bhatia 教授则指出，BOOST 策略不仅局限于肝脏，未来还可推广至心脏或胰腺等同样面临组织规模扩大挑战的工程化组织治疗。
这一研究为未来的实体器官细胞疗法奠定了基础：医生或许可以通过非手术方式，根据患者的代谢负荷，远程调控植入器官的规模与产出，从而为等待器官移植的患者争取宝贵的生命窗口。
参考文献：Amy Stoddard et al, Synthetic Control of Implanted Engineered Liver Tissue Growth, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adz8362. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz8362
编辑：王洪
排版：李丽
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