在人体抵御流感重症的第一线，肺部驻留记忆 B 细胞（Lung tissue-resident memory B cells, BRM cells）扮演着“边境哨兵”的关键角色。不同于全身循环的免疫细胞，它们直接扎根于呼吸道黏膜，能在病毒入侵之初即刻发动攻击。然而，这些细胞为何能在肺部“落户”并长期维持，一直是黏膜免疫学的待解之谜。近日，圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）研究团队在《科学·免疫学》（Science Immunology）上发表研究，揭示了 B 细胞受体（BCR）信号强度的调控阈值，是决定其能否转化为长效驻留细胞的核心开关。
该发现不仅完善了肺部免疫记忆形成的分子图谱，也为下一代“肺部定向”疫苗的研发提供了颠覆性的策略参考。
信号“调频”：BCR–mTOR 信号轴的抉择
肺部 BRM 细胞在表型特征和转录特征上，均与外周血液中游走的情报细胞截然不同。它们在病毒感染后的最初两周内，由局部抗原和 T 细胞共同“招募”产生。
为了拆解其背后的分子驱动机制，研究第一作者 Kumari Anupam 博士及其团队利用 CRISPR-Cas9 筛选技术，在流感感染模型中对 B 细胞的转录因子进行了全基因组扫描。研究发现，B 细胞受体（BCR）信号的量值（Magnitude）如同一个精密的调节阀，直接锁定了 B 细胞的“职业路径”：
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负向调控：研究观察到，转录因子 NFATC1 和 EGR2 会显著抑制 BRM 细胞的积累；
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正向促进：作为 BCR 信号负调节因子的 IKZF1 则展现出极强的促进作用；
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关键结论：通过增加 IKZF1 表达或直接抑制 mTOR（调控细胞生长的枢纽蛋白）通路，能显著诱导 B 细胞在肺部的定居。
这一结论修正了“信号越强，免疫越好”的直觉认知。实验表明，适度降低 BCR 信号强度，反而能促使 B 细胞脱离循环系统，在肺组织中“安营扎寨”。
空间壁垒：建立呼吸道的“本土防线”
长期以来，学术界对于循环记忆 B 细胞如何响应局部信号并最终实现组织定居的分子逻辑存在争议。本研究构建了一个清晰的范式：通过 BCR–mTOR 信号轴的动态调整，特定的 B 细胞得以在肺部微环境中实现从“外援”到“驻守部队”的身份转变。
这种定居机制赋予了肺部极强的自主防御能力。由于 BRM 细胞能够直接在感染发生的“第一现场”产生中和抗体，其响应速度与保护效力远非外周循环系统可比。研究证实，这种稳定的免疫屏蔽在动物模型中可维持至少六个月。
转化意义：重新定义未来疫苗的“落点”
这项分子层面的发现，直指当前疫苗设计的局限性。传统的全身性给药疫苗（如肌肉注射）主要诱导血液中的循环抗体，这在应对流感或新冠等呼吸道病毒时，往往存在“远水难救近火”的滞后性。
研究团队建议，未来的疫苗设计应从“诱导抗体总量”转向“优化细胞落点”。通过药物或佐剂微调 BCR 信号通路，诱导免疫系统在肺部等黏膜前线精准部署“哨兵”细胞。这种从“外周联防”到“门户严守”的思维转变，有望显著提升呼吸道疫苗对突发病毒侵袭的即时防护率。
参考文献：Kumari Anupam et al, The B cell receptor–mTOR signaling axis restricts the accumulation of lung tissue-resident memory B cells following influenza infection, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adw1664. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adw1664
编辑：王洪
排版：李丽
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