神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是婴幼儿期最常见的颅外实体肿瘤，因其高死亡率被视为儿童癌症防治的重大挑战。尽管医疗水平在过去十年大幅提升，但仍有约半数的高危患儿预后极差，急需针对性新药。近日，瑞典林雪平大学（Linköping University）结构生物学教授 Maria Sunnerhagen 团队在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表重要进展：研究人员揭示了两种致癌蛋白 N-MYC 与 Aurora A 相互锚定的精准位点，并发现了一种能有效拆散两者协作的小分子。
该研究不仅为攻克长期以来被视为“不可成药”（Undruggable）的 MYC 家族蛋白提供了结构生物学层面的“设计草图”，也为未来开发针对高危儿童肿瘤的精密靶向药物奠定了基础。
挑战“不可成药”：解开 N-MYC 的“变形记”
在众多致癌驱动因子中，MYC 蛋白家族扮演着核心角色，其中 N-MYC 的异常稳定与高表达是神经母细胞瘤恶化的关键。然而，针对 MYC 家族的药物研发一直是业内的“深水区”。
“经典的药物开发遵循‘锁钥模型’，即蛋白质表面存在稳定的凹槽口袋，药物分子通过精准嵌入来阻断功能。但 N-MYC 不同，它是典型的内在无序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins），没有固定的三维结构，始终处于剧烈的构象变化中。”Sunnerhagen 教授解释道。
此外，由于 MYC 家族也参与正常细胞的生长，简单的广谱抑制会带来严重的系统毒性。因此，在 N-MYC 那变幻莫测的结构中，锁定其与特定伙伴蛋白——Aurora A 的独特相互作用界面，实现“点穴式”精准干预，成为本项研究的突破口。
精准“拆伙”：锁定 Aurora A 的关键锚点
研究表明，Aurora A 激酶在神经母细胞瘤中能与 N-MYC 结合，像一个“稳定夹”一样防止 N-MYC 被细胞降解，进而加速肿瘤进展。
林雪平大学团队与多伦多大学教授 Linda Penn 团队展开跨国合作，整合了核磁共振（NMR）波谱学、AI 算法模拟以及分子功能分析等手段。研究人员在不断变幻形态的 N-MYC 表面，精准捕捉到了它与 Aurora A 相互锚定的关键接触区。
“虽然 N-MYC 的构象高度灵活，但我们现在准确掌握了两个蛋白发生物理锚定的‘位置坐标’，”研究第一作者 Johanna Hultman 表示，“在此基础上，我们进一步鉴定出一种能破坏这种相互作用的小分子，这为后续临床前研究打下了坚实基础。”
临床前瞻：从分子机理迈向药物开发
这一发现突破了 MYC 蛋白“不可成药”的传统认知。通过阻断 N-MYC 与 Aurora A 的协作，可以诱导癌细胞内的 N-MYC 发生特异性降解，而对正常细胞的干扰降至最低。
Sunnerhagen 教授指出，这一发现现已完成从基础机制到初步筛选的闭环，接力棒正交接给临床药理学与细胞生物学专家。
这不仅是神经母细胞瘤治疗领域的关键突破，也为其他受 MYC 驱动的难治性癌症（如部分肺癌和淋巴瘤）提供了通向靶向治疗的全新可能。通过这类基于结构生物学的精准干预，未来或许能让更多高危患儿摆脱传统疗法的副作用，获得更高的生存质量。
参考文献：Johanna Hultman et al, The N-Myc MB0-MBI region interacts specifically and dynamically with the N-lobe of Aurora kinase A, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-69725-1
编辑：王洪
排版：李丽
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