多系统萎缩（MSA）是一种罕见且致命的神经退行性疾病，它无情地侵袭人类的自主神经系统、平衡感知与运动协调能力。尽管在临床表型上，MSA 与帕金森病（PD）存在诸多相似之处，但其发病年龄更早、病程进展更具侵略性，且目前临床上尚无任何可延缓病程的靶向逆转疗法或治愈手段。
近日，丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）与比斯佩比约和腓特烈斯贝医院（Bispebjerg and Frederiksberg Hospital）的联合研究团队，在国际知名学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Single-nucleus RNA sequencing reveals microglial exhaustion in multiple system atrophy”的研究论文。该研究通过高分辨率的单细胞核转录组测序技术，系统解构了 MSA 患者死后脑组织的免疫微环境，意外发现其中枢免疫细胞在疾病晚期并未如预期般出现炎症因子爆发，反而陷入了彻底的“免疫耗竭（Exhaustion）”状态。
颠覆传统认知：罢工的“中枢垃圾清道夫”
中枢神经系统的常驻固有免疫细胞——小胶质细胞（Microglia），通常在脑内扮演着“垃圾清道夫”的角色，负责吞噬、清除异常沉积的病理蛋白及凋亡的神经元。如果这道免疫防线失守，便会引发一系列级联式的神经退行性病变。
“鉴于 MSA 的病程进展极具侵略性，我们原本预计会在患者脑内观测到极其活跃、甚至过度激化的中枢神经炎症反应，正如我们在帕金森病患者脑中看到的那样。”哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC）的 Konstantin Khodosevich 教授指出，“但实验结果完全相反。高通量数据显示，在 MSA 的疾病晚期，这些免疫细胞表现得极度迟钝与疲态，仿佛彻底丧失了对病理刺激的防御响应能力。”
对此，研究联合负责人、比斯佩比约和腓特烈斯贝医院研究主任 Susana Aznar 博士提出了“超载耗竭”假说：“结合既往病理学证据，我们推测在疾病发病初期，中枢免疫系统曾经历过强烈的超量激活（Overactivated）。然而，这种长期的‘高负荷运转’最终物极必反，导致小胶质细胞在疾病晚期陷入功能性耗竭。而清道夫的集体罢工，无疑为后续病程的呈指数级恶化敞开了大门。”
技术创新：单细胞分辨率下的11.7万个核转录组“快照”
由于 MSA 属于罕见病，获取高质量的临床脑组织样本极度困难，传统大块组织测序（Bulk sequencing）往往会掩盖稀有免疫细胞亚群的异质性信号。
为了攻克这一高噪声瓶颈，研究团队采用了高分辨率的单细胞核RNA测序（Single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）技术。研究第一作者、BRIC 原博士后研究员 Rasmus Rydbirk 解释道：“我们提取了临床捐献者指甲盖大小的微量纹状体（Striatum）组织——这一脑区是调控人类运动的核心中枢，也是受 MSA 侵袭的重灾区。通过将其解离为数以万计的独立细胞核，我们对超过 117,000 个细胞进行了逐一的高通量基因表达谱分析。”
通过横跨 7 例 MSA 患者、12 例帕金森病患者及 10 例无神经系统疾病对照组的大数据对比，研究人员成功绘制出了一幅精细的疾病终末期脑细胞异质性状态图谱。正是得益于这种单细胞级别的分辨率，小胶质细胞在 MSA 环境下特有的“低代谢、低响应”特征才得以首次清晰暴露。
临床前瞻：为罕见病靶向干预拨开迷雾
虽然由于死后组织的局限性，这幅高清“快照”尚无法直接建立起免疫耗竭与病程恶化之间的确切因果链条，但它为处于荒漠中的 MSA 药物研发指明了潜在的演进方向。
“目前，被诊断出这种无法医治的致死性疾病对患者和家庭而言是毁灭性的。”丹麦多系统萎缩协会主席 Inge Vium 对该成果表示高度赞赏，“这项研究让我们在单细胞维度上理解了疾病复杂的病理演变，这无疑为未来开发出能够激活或保护免疫细胞功能的创新疗法点燃了全新的希望。”
联合团队表示，下一步将深入阐明小胶质细胞从过度激活走向功能耗竭的底层分子开关，以期在临床前模型中验证通过“免疫复苏”干预多系统萎缩的可行性。
参考文献：Rasmus Rydbirk et al, Single-nucleus brain transcriptomics reveals microglia dysfunction in multiple system atrophy, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-71525-6
编辑：王洪
排版：李丽
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