在三阴性乳腺癌（TNBC）等恶性程度极高的实体瘤临床治疗中，以免疫检查点阻断为代表的免疫疗法往往因肿瘤产生严重的耐药性而功败垂成。如何破解恶性实体瘤的免疫耐药屏障，是当前肿瘤免疫学界亟待攻克的硬核瓶颈。
近日，美国西北大学费恩伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）癌症免疫学 Johanna Dobe 讲席教授张斌（Bin Zhang）领衔的科研团队，在国际肿瘤学顶尖期刊《自然-癌症》（Nature Cancer）上发表了最新突破性成果。他们发现，恶性实体瘤能够通过“劫持”外周血中丰度最高的一类白细胞——中性粒细胞（Neutrophils）来逃逸免疫打击；而一种临床广泛用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的经典老药孟鲁司特（Montelukast），可以通过特异性逆转这一髓系抑制性微环境，重新激活宿主免疫系统对“冷肿瘤”的杀伤效能。
核心突破：CysLTR1 分子开关调控中性粒细胞“表型叛变”
中性粒细胞作为人体固有免疫的第一道防线，在正常生理状态下主要负责抗御感染。然而在实体瘤的微环境中，肿瘤细胞往往会通过特定信号通路“重塑”中性粒细胞，使其大量趋化、扩增并定向分化为具有强烈免疫抑制功能的肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而筑起保护肿瘤生长的“免疫防火墙”。
张斌教授团队在深入剖析这一髓系逃逸机制时发现，一种名为半胱氨酸白三烯受体1（CysLTR1）的分子在其中扮演了关键的“免疫总开关”角色。在过去的数十年中，CysLTR1 主要因其在哮喘发作和气道炎症中的介导作用而广为人知，临床一线抗哮喘老药孟鲁司特（商品名：顺尔宁/Singulair）正是该受体的特异性拮抗剂。
研究表明，多种恶性肿瘤正是利用并激活了 CysLTR1 通路，操纵中性粒细胞的功能表型转换。通过小鼠模型中的基因敲除实验或直接施用孟鲁司特，研究人员成功“关闭”了这一开关。结果显示，该通路的阻断不仅显著延缓了小鼠体内的肿瘤生长，更彻底恢复了T细胞对肿瘤的靶向识别与杀伤能力。
机制深描：并非单纯“定点清除”，而是实现“细胞重编”
为了验证该发现的普适性与临床转化潜力，研究团队联合开展了动物疾病模型、人类原代免疫细胞、临床肿瘤样本以及公共大规模癌症基因组数据集的多模态验证。
在涵盖三阴性乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌及前列腺癌的多种小鼠耐药模型中，孟鲁司特联合免疫检查点阻断剂的方案均展现出了显着的治疗流向：
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重塑耐药肿瘤的免疫敏感性：对于已经对标准免疫治疗产生完全耐药的进展期实体瘤，引入孟鲁司特联合干预后，能显著逆转耐药表型，大幅提高受试动物的长期生存率。
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中性粒细胞的“功能重编程（Reprogramming）”：该研究最引人注目的底层机制在于，阻断 CysLTR1 并非简单、无差别地定点清除体内的中性粒细胞，而是成功将其重新编程为能够支持、协同 T 细胞进行免疫攻击的抗肿瘤表型。张斌教授对此解释道：“这意味着我们不仅是在直接靶向癌细胞，更是在重新训练体内极为丰富的一类固有免疫细胞，让它们‘反戈一击’重新加入抗癌战局。”
此外，团队对人类公共癌症数据库的临床随访数据进行生物信息学分析后发现，CysLTR1 表达活性较高的患者，其整体生存期（OS）往往更短，且对临床现有的免疫检查点阻断疗法响应极差。这一发现高度印证了该靶点在人类恶性实体瘤免疫逃逸中的普适价值。
转化前瞻：“老药新用”提速联合免疫临床研究
由于孟鲁司特（Montelukast）早已获得美国 FDA 及全球各主要监管机构的批准上市，且在数十年、数亿人次的应用中确立了极高的临床安全性，该成果在转化医学上具备得天独厚的先发优势。
这一极高的安全性意味着研究团队可以绕过漫长、高风险且耗资巨大的新药一期（Phase I）临床毒理验证，直接跨越到针对癌症患者的联合免疫治疗临床试验（Clinical trials）。
“针对三阴性乳腺癌等临床亟需突破的难治性恶性实体瘤，这一‘老药新用’策略提供了一条极具现实可行性的破局路径。”张斌教授指出。联合团队表示，下一步的科研重心将聚焦于启动设计严谨的联合用药临床试验，深入探明在人类患者队列中哪些亚型群体能从该机制中获益最大，并积极优化孟鲁司特与现有免疫检查点抑制剂的最佳联合给药时序与剂量窗口。
参考文献：Targeting cysteinyl leukotriene receptor 1 reprograms tumor-promoting myelopoiesis and overcomes immune checkpoint therapy resistance, Nature Cancer (2026). DOI: 10.1038/s43018-026-01174-7
编辑：王洪
排版：李丽
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