阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种以进行性认知功能减退和记忆丧失为特征的神经退行性疾病。在病理学上，该病以及额颞叶痴呆等多种神经退行性疾病（统称为 Tau 蛋白病，Tauopathies）均以神经元内部异常聚集的 Tau 蛋白缠结为典型特征。
在健康大脑中，Tau 蛋白对于稳定神经元内的微管（Microtubules）结构、维持轴突运输至关重要。然而，在病理状态下，异常聚集的 Tau 蛋白会形成具有神经毒性的不溶性斑块，逐步导致神经元死亡及认知功能进行性衰退。尽管其致病核心角色已被科学界公认，但由于 Tau 蛋白引发下游神经毒性的具体分子通路此前尚不完全明确，导致临床上针对这一靶点的有效干预策略依然匮乏。
近日，浙江大学、厦门大学等国内多所研究机构组成的联合研究团队，在国际学术期刊《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上发表研究论文。研究团队利用 PS19 转基因小鼠模型，阐明了病理性 Tau 蛋白通过破坏异染色质稳定性、进而激活基因组中转座元件转录，最终触发 ZBP1 依赖性程序性死亡的病理学通路。
为了解析病理性 Tau 蛋白对神经元内部 DNA 染色质高级结构的影响，研究人员聚焦于异染色质（Heterochromatin）这一高度凝聚的染色质状态。在正常生理条件下，异染色质紧密包裹着大量具有潜在危害或进化残留的重组遗传序列，使其处于转录沉默状态。
测定显示，异常聚集的 Tau 蛋白对含有 H3K9me3 修饰的染色质表现出较强的亲和力。这种异常结合产生了一种空间隔离（Sequestering）效应，阻止了这些关键的表观遗传标记与异染色质蛋白 1（HP1）的正常互作。由于失去了表观遗传标记的有效维系，构成型异染色质（Constitutive heterochromatin）的凝聚状态发生了解离和松弛。
异染色质的松弛导致原本处于沉默状态的转座元件（Transposable elements）被重新激活并启动转录。这群异常转录的核酸产物在神经元内部形成了大量的内源性 Z-RNA 分子。作为一种特殊的核酸构象，这些 Z-RNA 充当了致病配体角色，直接与之相结合并激活了细胞内的构象识别与信号转导蛋白——Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）。这一通路的持续激活，最终驱动了兴奋性神经元的进行性死亡。
该项研究不仅在模型小鼠中阐明了这一从表观遗传失稳到细胞死亡的演进过程，更在临床转化层面提供了证据。通过对临床人脑样本的分析，研究人员观察到，阿尔茨海默病患者兴奋性神经元中的 ZBP1 表达水平与患者生前的认知功能表现呈现明确的负相关性。
为了验证这一分子靶点的治疗潜力，研究团队在老年期（24个月龄）的 Tau 转基因小鼠中实施了基因干预。实验结果表明，使小鼠呈现 Zbp1 基因单倍剂量不足（Haploinsufficiency，即部分敲除该基因）状态，能够减轻神经元的丢失情况，并改善老年小鼠的认知与记忆功能缺陷。这一结果提示，抑制 ZBP1 的异常激活有望成为阻止 Tau 蛋白相关神经退行性病变的一条新临床药理学路径。
该研究从机械论（Mechanistically）的角度揭示了阿尔茨海默病中神经元死亡的异染色质解凝聚通路，同时也为体外（in vitro）疾病模型的优化以及新型小分子抑制剂的筛选提供了靶点支持。若该机制在后续的人体研究中获得进一步验证，将有望引导新一代针对 ZBP1 靶向抑制剂的研发，为延缓阿尔茨海默病及其他 Tau 蛋白病患者的脑功能衰退提供基于生物学机制的精准干预方案。
参考文献：Wei Liu et al, Tau aggregates cause reactivation of transposable DNA elements, leading to Z-RNA–ZBP1-mediated neuronal death, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02299-9
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)