阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的典型病理特征之一，是大脑内β-淀粉样蛋白（Beta-amyloid）斑块的异常积聚，以及中枢神经系统驻留型巨噬细胞——小胶质细胞（Microglia）的进行性功能退化。在生理状态下，小胶质细胞负责包裹并清除这些毒性沉积物；然而随着病程推进，这些细胞会逐渐陷入耗竭状态（Exhaustion），失去保护性防御能力，甚至转变为加剧神经元损伤的炎性表型。如何逆转小胶质细胞的衰退状态并重新唤醒其清除活性，一直是AD靶向治疗策略研发的难点。
近日，西班牙国家研究委员会（CSIC）与埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学（UMH）联合神经科学研究所（IN）José Vicente Sánchez Mut 团队，联合瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）Johannes Gräff 团队，在学术期刊《细胞死亡与疾病》（Cell Death and Disease）上发表研究论文。研究团队确证了一种源自 PM20D1 基因的实验性小分子化合物“OLE”，能够对大脑小胶质细胞实施功能“重编程”，使其重新恢复定向趋化并包裹β-淀粉样蛋白斑块的能力，进而阻断斑块毒性并改善AD动物模型的认知记忆表现。
研究团队首先在表达人源β-淀粉样蛋白的转基因秀丽隐杆线虫（C. elegans）模型中进行了筛选，结果显示，OLE 干预能够减少线虫体内的蛋白聚集物积聚，并使其运动能力得到明显逆转。
随后，研究团队在AD转基因小鼠模型中进行了为期 3 个月的连续给药实验。行为学测试结果显示，经历 OLE 治疗的小鼠在认知记忆测试中的表现较对照组有显著提升。免疫组化与影像学分析进一步证实，给药组小鼠大脑皮层及海马区内的β-淀粉样蛋白斑块体积明显缩减，斑块外围被重新激活的小胶质细胞紧密包围，形成了物理屏障。
为了在细胞分子层面探明 OLE 作用于中枢神经系统的底层机制，研究人员对脑组织实施了数千个神经与胶质细胞的单细胞转领组学（Single-cell analysis）解构。转录谱建模显示，小胶质细胞是受 OLE 干预响应最为强烈的细胞群。在 OLE 的作用下，小胶质细胞内部涉及溶酶体降解与胞吞清除β-淀粉样蛋白的相关通路被重新激活。
体外细胞动力学实验进一步印证了这一机制。在原代小胶质细胞培养物中，经 OLE 处理的细胞向β-淀粉样蛋白沉积物迁移的趋化速率与包裹效率显著增强。同时，在模拟AD病理应激环境的神经元共培养体系中，OLE 干预有效提升了神经元的存活率，提示该分子在重编程免疫细胞的同时，对神经元也兼具直接的保护效应。
研究团队指出，该项研究不仅阐明了通过小分子药物逆转小胶质细胞功能衰竭的可行性，也为设计针对AD早期病理节点的新型免疫治疗方案提供了化学生物学证据。目前，该研究的核心成果已获得两项欧洲专利（其中一项所有权归属于西班牙国家研究委员会）的产权保护，这为其未来向临床转化及药物工业化开发奠定了基础。
参考文献：Victoria Pozzi-Ruiz et al, The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease, Cell Death & Disease (2026). DOI: 10.1038/s41419-026-08791-1
编辑：王洪
排版：李丽
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