作为全球痴呆症的首要病因，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的临床异质性强，其发病受到遗传易感性与环境因素的复杂交互作用。解析该病的底层遗传结构（Genetic architecture），对于建立早期风险预测模型、寻找突破性药物靶点以及推进精准临床干预具有重要的战略意义。
近日，一项由国际阿尔茨海默病遗传学研究联盟领衔的超大规模全基因组关联分析（GWAS）元分析研究，发表于国际顶级遗传学期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）。该研究通过整合全球52项独立研究及数个大型生物样本库的数据，纳入了近100万名欧洲血统个体的基因组信息（包含逾12.8万例AD患者和近85万例对照组），成功锁定了91个与阿尔茨海默病及相关痴呆风险显著相关的遗传位点（Loci），其中包含16个此前未知的全新位点。这是截至目前生物医学界绘制出的最全面AD遗传易感性图谱。
研究证实，阿尔茨海默病具有高度的多基因（Polygenic）遗传架构特征，即由大量微效基因变异共同积累决定整体的发病风险。同时，研究人员在多个特定位点内检测到了相互独立的遗传信号，暗示其背后存在着复杂的非编码区基因表达调控机制。
为了进一步阐明这些基因变异如何驱动脑部退行性病变，研究团队进行了通路富集分析。结果表明，这91个高风险基因信号高度富集于五大核心生物学通路：β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白病理、脂质代谢（Lipid metabolism）、免疫功能以及内吞体-溶酶体过程（Endosomal–lysosomal processes）。
研究发现，这些与风险位点高度关联的基因，在大脑固有的免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）中呈现出特异性高表达。这一分子生物学证据支持了近年来医学界的前沿观点，即中枢神经系统的免疫反应失调与神经炎症，是直接驱使该病发生发展的核心病理机制之一。
利用此次大规模筛查出的遗传变异位点，研究团队构建了一套新型多基因风险评分（Polygenic risk score, PRS）系统。该模型能够捕获传统已知最强单基因风险因子 APOE 之外的累积遗传风险。
临床病理映射分析显示，该评分处于最高梯队的高风险个体，其脑内发展出严重AD病理特征（如晚期广泛性 tau 蛋白缠结、Aβ 淀粉样斑块大面积积聚）的概率，是普通平均风险个体的约两倍。尽管该评分目前的绝对预测效力仍有优化空间，但它已显著提升了对高危群体的区分度，为疾病早期临床筛查与窗口期干预提供了定量工具。
行业专家评价认为，这一百万级样本量的跨国协作研究不仅系统性拓宽了对AD遗传景观的认知，更为个性化精准医学的落地奠定了数据基石。新确证的位点与富集通路将直接指导未来针对神经退行性病变的分子机制研究，并为小胶质细胞调节剂、脂质代谢优化剂等新一代靶向药物的筛选开发提供明确的靶向坐标。
参考文献：Consensus meta-analysis of genome-wide association studies for Alzheimer's disease and related dementias, Nature Genetics (2026). DOI: 10.1038/s41588-026-02583-1
编辑：王洪
排版：李丽
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