作为全球最常见的退行性关节疾病，骨关节炎（Osteoarthritis, OA）引起的长期疼痛与关节僵硬严重影响患者的生活质量。目前临床常用的口服非甾体抗炎药或关节腔内类固醇激素注射，仅能短期掩盖痛觉症状，无法阻止关节软骨持续磨损和退化的病理进程。随着病情进展，大量患者最终不得不接受全膝关节置换等关节重建手术。
近日，美国耶鲁大学医学院骨科与康复学系 Charles W. Ohse 讲席教授刘传聚（Chuan-Ju Liu）团队在国际知名生物材料学期刊《生物活性材料》（Bioactive Materials）上发表研究论文。研究团队发现，已上市的钠通道抑制剂类药物拉考沙胺（Lacosamide）展现出镇痛与软骨修复的双重生物学效应；在此基础上，团队开发出一种基于Ⅱ型胶原蛋白（Collagen II）的智能热敏水凝胶局部递送系统，实现了药物在关节腔内的长期缓慢释放，在临床前试验中成功逆转了骨关节炎的软骨损伤。
在健康关节中，软骨细胞（Chondrocytes）通过精密调控，维持着软骨基质合成与降解的动态平衡。但在骨关节炎病变过程中，这一平衡被打破，基质降解加速导致软骨变薄。刘传聚团队在前期研究中，将目光锁定了电压门控钠通道 Nav1.7。
过去学术界普遍认为，Nav1.7 主要表达于外周痛觉伤害感受神经元中，负责向中枢系统传递痛觉信号。而刘传聚团队首次证实，该通道在软骨细胞中同样高度活跃。在健康状态下，软骨细胞上的 Nav1.7 保持静息状态；但在骨关节炎病理环境中，该通道发生异常过度激活。这不仅放大了局部的痛觉信号，还会错误地诱导软骨细胞启动降解程序，破坏其自身分泌的软骨基质。因此，Nav1.7 成为调控关节痛觉与组织稳态的罕见双效靶点。
明确靶点后，研究团队对现有的钠通道抑制剂进行了系统筛选，发现抗癫痫药物拉考沙胺在低浓度下即表现出优异的软骨保护活性，且安全性显著优于同类老一代药物。分子机制研究表明，拉考沙胺的药效呈现出精细的浓度窗口效应，其通过特异性阻断 Nav1.7 通道，触发软骨细胞释放两种关键的内源性保护蛋白：热休克蛋白70（HSP70）与中期因子（Midkine）。其中，HSP70 能够协助细胞对抗应激并促进组织修复，中期因子则发挥抑制局部炎症、阻止关节组织退化的作用。这两种蛋白共同作用，促使软骨细胞由“破坏模式”转向“修复模式”。
然而，骨关节炎多发于膝关节，而膝关节腔在生理结构上具有高清除率的特点。直接向关节腔内注射水剂药物，通常在数小时内就会被滑膜液体循环清除代谢。为了克服这一高流失率瓶颈，刘传聚团队利用Ⅱ型胶原蛋白开发出一种新型局部控释载体。
该水凝胶具备独特的温度敏感特性（Thermoresponsive）：在体外注射器内保持流动性良好的液态，而一旦注入人体关节腔，便会迅速响应体温并原位固化为稳固的凝胶基质。该水凝胶在关节腔内构筑了一个局部“储药库”，将拉考沙胺锁在病变区域，并在数周内缓慢释放。临床前动物模型试验结果显示，每4周进行一次载药水凝胶关节腔注射，其阻止软骨流失、促进软骨修复的系统疗效显著优于每日口服拉考沙胺的对照组。
由于拉考沙胺已通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于人体，并在治疗由 Nav1.7 突变引起的外周神经痛临床试验中确证了疗效，其安全性与耐受性已具备成熟的临床数据支撑。这种药理学与先进工程生物材料相结合的“老药新用”策略，有望大幅缩短骨关节炎新疗法进入临床试验的周期。刘传聚教授指出，该研究的最终目标是超越传统的“对症止痛”，实现真正改写骨关节炎病理进程（Disease modification）的临床转化，为全球患者免除关节置换手术痛苦提供全新方案。
参考文献：Chaopeng He et al, Collagen II hydrogel-mediated sustained delivery of lacosamide attenuates cartilage degeneration and pain in osteoarthritis, Bioactive Materials (2026). DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.02.045
编辑：周敏
排版：李丽
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