免疫细胞疗法在治疗血液系统肿瘤方面已取得显著进展，但面对实体瘤时却往往力不从心——实体瘤不仅难以渗透，还会主动分泌抑制性信号，削弱靠近的免疫细胞的杀伤力。斯坦福大学医学院研究团队近日在《Science Translational Medicine》期刊发表研究，报告了一种有望突破上述困境的新型细胞疗法。
组织驻留型自然杀伤细胞：潜力与争议并存
自然杀伤细胞（natural killer cells）于上世纪70年代首次被描述，因能够即时识别并消灭癌变细胞或病毒感染细胞而得名。与B细胞、T细胞等其他白细胞不同，自然杀伤细胞无需事先接触靶标即可发动攻击，是免疫系统的快速响应力量。
研究通讯作者、斯坦福医学院教授John Sunwoo指出，免疫学研究长期聚焦于血液中循环流动的免疫细胞，而随着生物信息学工具的进步，研究人员开始将目光转向组织内部。部分自然杀伤细胞最终会在皮肤、黏膜、肺和肝脏等组织中"定居"，成为组织驻留型自然杀伤细胞（tissue-resident natural killer cells）。
然而，此前关于这类细胞功能的研究结论相互矛盾——一些研究认为它们杀伤力迟钝甚至具有免疫抑制作用，另一些则发现它们是高效的杀伤细胞。Sunwoo认为，这两类细胞可能因微环境信号的不同而分化为功能截然相反的亚群。
剂量之道：TGF-β多一分则过、少一分则不及
为解开上述谜题，Sunwoo团队从健康供体血液中分离出循环自然杀伤细胞，尝试用不同的细胞信号组合对其进行诱导分化。
研究发现，关键成分是转化生长因子β（TGF-β，transforming growth factor beta）——一种由多种细胞（包括肿瘤细胞）分泌的多功能信号蛋白。但剂量至关重要。"给予恰好足量的TGF-β信号，自然杀伤细胞就会成为具有强效杀伤活性的组织驻留型细胞；给予过量，它们虽然仍会驻留于组织，但会变得受抑、功能失调、失去杀伤力。"Sunwoo说。
研究团队最终发现，将自然杀伤细胞与短暂存活的人类上皮肿瘤细胞直接接触——而非仅仅靠近——可诱导产生高效杀伤型细胞，因为后者只能短暂呈递活性TGF-β。研究人员还发现，这两类组织驻留型细胞虽均表达CD49a和CD103两种表面蛋白，但只有高效杀伤型细胞表达CD39，且配备了更充足的细胞死亡诱导工具，包括能在靶细胞上打孔的穿孔素（perforin）以及经由小孔递送的杀伤因子颗粒酶A（granzyme A）。
联合疗法在小鼠模型中显示显著疗效
掌握了可靠的制备方案后，研究团队在体外培养的肿瘤类器官中验证了这些高效杀伤型自然杀伤细胞的渗透能力，随后在小鼠模型中开展了体内实验。注射后，这些细胞显著减缓了多种实体瘤的生长，包括人源黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌来源的肿瘤。
疗效最为突出的是联合治疗方案——将上述细胞与单克隆抗体药物西妥昔单抗（cetuximab）联合使用。西妥昔单抗已获批用于转移性结直肠癌和晚期头颈部鳞状细胞癌，但单药效果有限。在小鼠实验中，单次联合给药在长达30天的观察期内对肿瘤的抑制效果远优于任一单独治疗，且未见明显不良反应。"即便到了第30天，其他组的小鼠已经出现病态，而接受联合治疗的小鼠看起来依然很健康。"Sunwoo说。他同时强调，这仅是概念验证阶段，不宜过度推及人体。
迈向临床：现成化细胞疗法
这项研究的另一重要意义在于其临床转化潜力。自然杀伤细胞在从一人移植至另一人时不会引发免疫排斥反应，这意味着该疗法有望实现批量制备、冷冻储存、按需给药，而无需像大多数免疫疗法那样为每位患者单独定制。Sunwoo估算，单一供体的自然杀伤细胞约可在两周内扩增为约20个治疗剂量。"这几乎就是一种现成药物，能让细胞疗法惠及更广泛的患者群体。"他说。
Sunwoo团队目前已就上述细胞的转化与扩增方案申请专利，并计划在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，于年内启动针对晚期鳞状细胞癌患者的I期临床试验。
俄亥俄州立大学和华盛顿大学医学院的研究人员也参与了这项工作。
参考文献：Nina B. Horowitz et al, CD39+ CD49a+ CD103+ cytotoxic tissue-resident natural killer cells infiltrate and control solid epithelial tumor growth in mice, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adw5567
编辑：王洪
排版：李丽
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