尽管日历年龄（Chronological age）相同，人类内部器官与组织的衰老速度却存在显著的非同步性。长期以来，如何无创、量化地评估人体内部核心器官的实际生理状态，并在临床症状出现前阻断老年慢病的发生，一直是转化医学与衰老生物学领域的重大挑战。
美国斯坦福大学医学院（Stanford Medicine）神经科学教授、Wu Tsai神经科学研究所 Knight脑韧性研究计划主任 Tony Wyss-Coray 团队在国际知名医学期刊《自然-医学》（Nature Medicine）上发表重磅研究论文。该研究在前期构建的11个主要器官系统“生物学年龄（Biological age）”算法基础上取得新突破，实现了利用外周血浆蛋白质组学特征反向推演组织内部“细胞亚型（Individual cell types）”层面的生物学年龄特征。研究表明，通过定量分析血浆中特异性细胞源性蛋白的表达谱变化，不仅能超前十年预测个体患阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、渐冻症（ALS）等重大慢病的绝对风险，更确证了大脑生物学年龄在决定机体全因死亡率中的独立预后价值。
为了建立高可及性的无创内脏衰老评估方案，Wyss-Coray 团队依托英国生物样本库（UK Biobank）这一长周期前瞻性队列，系统筛选了44,498名40至70岁受试者的基线血样，并进行了长达17年的临床健康随访。利用高通量蛋白质组学检测技术，研究人员对每份血样中的近3000种蛋白质进行了定量丰度分析。在这些蛋白质中，约有15%展现出严格的单一器官特异性来源（Single-organ origin）。
通过构建多变量弹性网络（Elastic Net）等机器学习算法，研究团队建立了解析多器官年龄预测器，并计算出个体器官特异性蛋白谱偏离同龄人群平均水平的离散度（Deviation）。当某一器官的蛋白分子特征偏离均值超过1.5个标准差时，该器官即被定义为“极度衰老（Extremely aged）”或“极度年轻（Extremely youthful）”。统计显示，约有三分之一的健康受试者体内至少存在一个显著极度衰老的器官。
长达15年的生存率随访与疾病关联分析显示，器官的生物学年龄与其特异性慢病的发生率具有强因果相关性。例如，极度衰老的心脏可高度特异性地预测未来心力衰竭与心房颤动的发生；极度衰老的肺部则与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的风险激增密切相关。
在受试的所有11个器官系统中，大脑的生物学年龄展现出对整体死亡率最强的独立预测效应。数据表明，拥有极度衰老脑蛋白谱的受试者，其未来15年内的全因死亡风险激增182%，且未来十年内新发阿尔茨海默病的风险是同龄正常脑的3.1倍、极度年轻脑的12倍。相反，拥有极度年轻大脑的个体，其全因死亡风险整体降低了40%。
在该研究的最新进展中，Wyss-Coray 团队将这一计算病理学范式延伸至微观细胞亚型，揭示了微观细胞老化对复杂遗传易感性的调控机制。研究发现，在携带两个 $APOE4$ 基因拷贝（阿尔茨海默病最高危人群）的个体中，其脑内发挥关键支持功能的星形胶质细胞（Astrocytes）普遍呈现加速衰老特征；然而，在部分双拷贝携带者中，如果其星形胶质细胞的生物学年龄偏向年轻，这种基因层面的高发病风险竟能被有效中和。与此同时，这类受试者的外周巨噬细胞（Macrophages）普遍表现得更为年轻。
此外，在肌萎缩侧索硬化（ALS，渐冻症）的研究中，该技术展现出超前诊断价值。数据显示，血液中表现出“衰老型”骨骼肌细胞谱的个体，其未来确诊ALS的概率是年轻型个体的12.7倍。更为重要的是，这种源于外周肌肉细胞的异常衰老特征，在临床确诊及首发症状出现前3年以上，即可通过外周血蛋白质组学算法被精准捕获。
论文通讯作者 Wyss-Coray 教授表示，当前主流医学模式本质上是“疾病护理（Sick care）”，即组织器官出现质性器质性破坏后才进行临床干预。而该项技术的终极目标是推动医学向真正的“健康管理（Health care）”转型，即在器官或特异性细胞类型尚未表现出临床症状的窗口期，通过精准靶向干预或生活方式调整，逆转器官的生物学年龄，从而阻断疾病的发生。
据悉，该项技术目前已由斯坦福大学技术转移办公室独家授权给 Teal Omics 与 Vero Bioscience 两家生物技术公司，正在加速推进商业化临床转化。Wyss-Coray 教授透露，随着未来检测通路进一步浓缩至大脑、心脏及免疫系统等核心高分辨率靶点，该项检测的成本有望在未来2至3年内降至普适范围，从而有望作为新型分子体检项目进入临床常规慢病筛查。
参考文献：Plasma proteomic signatures of cellular aging predict human disease, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04446-y
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)