肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种进展迅速且具有致死性的神经退行性疾病。随着病程进展，大脑与脊髓中负责控制肌肉运动的运动神经元发生选择性退行并死亡，导致患者丧失躯体控制能力直至呼吸衰竭。目前，多数患者在确诊后生存期仅为 3 至 5 年。然而，医学界长期存在一个未解之谜：为什么疾病会选择性地杀伤特定的运动神经元，而另一些同类神经元却表现出更强的耐受性？
近日，国际学术期刊《细胞》（Cell）发表了一项研究论文。美国斯坦福大学医学院 Aaron Gitler 教授团队领衔，通过单细胞 RNA 测序技术，在单细胞分辨率下解析了 ALS 模型小鼠运动神经元的转录组动力学演变特征，不仅明确了高危神经元功能衰退与凋亡启动的分子特征，更首次发现神经元内部存在一种自发的、但因启动过晚而无法逆转死亡结局的“保护性应答”机制。
既往研究已知，专门负责触发肌肉收缩的 $\alpha$ 运动神经元（alpha motor neurons）在 ALS 中最易受到攻击，但导致其亚型之间脆弱性存在显着差异的分子机制此前尚不明确。
为了在分子水平上阐明这一过程，研究团队引入了携带人类 SOD1-G93A 突变基因的经典 ALS 小鼠模型，该基因突变约占家族性 ALS 病例的 20%。研究人员对不同病程阶段的小鼠脊髓单细胞进行 RNA 测序，从而能够定量评估突变基因如何逐步侵蚀各类运动神经元的转录表达谱（Molecular profiles）。
测序数据分析表明，在病理演变的关键期，存在一个特定由“疾病相关” $\alpha$ 运动神经元构成的亚群。该细胞亚群中与细胞应激及凋亡（Apoptosis）途径相关的转录本丰度显着上调；轴突（Axons）的生长与延伸指导、突触连接的构建，以及向肌肉纤维传递化学信号等维持神经元核心功能的关键基因表达量则出现普遍下调。这表明该亚群在走向凋亡前，其基础神经功能已在逐步丧失。
值得注意的是，研究团队在深入分析这群疾病相关运动神经元的转录因子（Transcription factors）时，获得了一项反常的发现。科研人员发现，几种具有细胞保护效应的转录因子在神经元死亡前夕其表达量反而显着上升。
论文第一作者 Olivia Gautier 博士指出，这一数据推翻了先前的假设。结果表明，面对 ALS 导致的细胞毒性累积，神经元并非单纯被动退化，其内部发生的转录调控实际上是一种主动的保护性应答。然而，这一防线在自然病理条件下被启动得太晚，且其表达强度不足以对抗全面暴发的凋亡级联反应，因而最终无法挽救细胞。
为了确证该发现在人类疾病中的相关性，研究团队进一步对人类 ALS 患者死亡后的脊髓组织进行了病理学比对，结果证实人类在发病过程中存在与突变小鼠高度一致的转录调控与分子动力学改变。
研究团队表示，这一内源性保护机制的发现为开发新型 ALS 治疗策略提供了方向。下一步的研发管线将采取双向验证策略：一是利用基因工程手段在动物模型中靶向敲除或沉默与细胞凋亡相关的毒性基因，观察能否直接延缓病程；二是通过小分子药物或基因疗法，人工提早并强力放大这套内源性保护性转录因子的信号表达，从而提升脆弱神经元的耐受力，为其在致病环境中的长期存活提供技术支撑。
参考文献：Olivia Gautier et al, An emergent disease-associated motor neuron state precedes cell death in ALS, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.047
编辑：王洪
排版：李丽
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