美国肯塔基大学研究人员近日发现，阿尔茨海默病患者的睡眠丧失主要由小胶质细胞驱动，而非此前认为的淀粉样斑块或神经元死亡。在动物模型中暂时清除小胶质细胞后，每晚可恢复逾两小时的睡眠。相关成果已发表于《阿尔茨海默病与痴呆》。
阿尔茨海默病患者普遍存在严重的睡眠障碍，此前科学界普遍认为这主要源于神经元死亡或淀粉样斑块在脑内的物理堆积。肯塔基大学团队的最新发现对这一认知提出了根本性挑战。研究表明，问题的根源在于小胶质细胞——大脑中的常驻免疫细胞——对淀粉样斑块的过度免疫应答，其引发的炎症级联反应使大脑持续保持亢奋状态，无法正常进入睡眠。
研究团队通过比较具有遗传性淀粉样斑块易感性的小鼠与正常老龄小鼠，在斑块初现的6月龄和疾病晚期的18月龄两个时间点展开研究。小鼠佩戴微型头部装置，同步记录脑电图和肌电图，使研究人员能够精确追踪深度恢复性睡眠、快速眼动睡眠和清醒状态的转换。研究团队还采用光片显微镜技术将脑组织透明化处理，构建出包含斑块和免疫细胞位置信息的高分辨率三维数字图谱。
为证实小胶质细胞是睡眠丧失的直接原因，研究人员使用药物培西达替尼对小鼠进行为期14天的给药，暂时清除了87%的脑内免疫细胞。培西达替尼最初用于癌症研究，通过阻断小胶质细胞存活所需的信号通路发挥作用。结果显示，清除小胶质细胞后，阿尔茨海默病小鼠每晚恢复了逾两小时的睡眠，非快速眼动睡眠——即对身体修复、学习记忆及清除代谢废物至关重要的恢复性睡眠阶段——的持续时间显著延长。
论文第一作者Nicholas J. Constantino指出，一项出乎意料的发现是，6月龄时斑块初现引发的睡眠紊乱，到18月龄时斑块负荷翻倍以上，睡眠障碍程度却并未进一步加重，呈现出"天花板效应"。这提示初始免疫风暴才是造成损伤的关键，后续斑块数量的增加并不会持续加剧睡眠破坏。
研究还厘清了正常衰老与阿尔茨海默病对睡眠影响的差异：正常衰老选择性减少快速眼动睡眠，而阿尔茨海默病的淀粉样病理则专门损伤非快速眼动睡眠。非快速眼动睡眠的丧失意味着大脑失去了主要的清洁周期，可能形成恶性循环，进一步加速疾病进展。
尤为重要的是，睡眠的恢复发生在斑块数量未发生变化的情况下，表明炎症应答是一种可独立于斑块本身加以干预的可逆性睡眠丧失原因。
论文通讯作者、肯塔基大学医学院生理学副教授Shannon L. Macauley将这一发现描述为"范式转变"。她的团队目前正在研究如何在不完全清除小胶质细胞的情况下平息其过度活跃状态，探索利用现有药物——如糖尿病药物二甲双胍或抗癫痫药物司替戊醇——重塑小胶质细胞的能量代谢方式，以期在记忆丧失出现之前就恢复患者的睡眠质量。
参考文献：Nicholas J. Constantino et al, Early microglial response to amyloid plaques drives sleep loss in Alzheimer's disease, Alzheimer's & Dementia (2026). DOI: 10.1002/alz.71579
编辑：王洪
排版：李丽
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