英国牛津大学研究人员联合奥地利和中国合作者，近日在纳米尺度上揭示了T细胞激活与抑制信号在细胞间接触点整合的具体机制，并发现现有免疫检查点抑制剂存在出乎意料的部分反效应，重新工程化改造后可显著提升其激活T细胞的能力。相关成果已发表于《科学·免疫学》。
T细胞是机体对抗肿瘤的核心免疫力量，在接触潜在靶细胞的数秒内便需做出攻击或撤退的决定。癌细胞则演化出一套"反制策略"，能够在与T细胞接触的瞬间关闭T细胞上的关键检查点蛋白，使T细胞不再将癌细胞识别为危险目标，从而逃脱免疫清除。这一过程发生在T细胞与靶细胞的接触界面，极为迅速且精细。然而，T细胞在这一界面上如何整合来自多个受体的激活与抑制信号，此前一直缺乏清晰认识。
T细胞通过其表面称为微绒毛的指状突起与环境相互作用，这些突起与靶细胞形成纳米级的紧密接触点。T细胞受体和免疫检查点蛋白程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）均存在于这些接触点，但两者的拮抗信号如何在此整合，此前尚不明确。
研究团队通过体外显微成像技术，系统考察了受体丰度、结构域长度、配体结合亲和力及细胞形态等多个参数对受体激活的影响。研究发现，抑制性PD-1信号在紧密接触点形成的瞬间即被触发，PD-1被"困陷"于细胞间界面的微绒毛接触区域。
论文第一作者、牛津大学Edward Jenkins博士在论文中写道："我们证明，PD-1与T细胞受体信号在T细胞与靶细胞相互作用过程中形成的纳米级微绒毛紧密接触点上被整合。"
研究显示，PD-1一旦被激活，便会阻止更多紧密接触点的形成，从而阻碍T细胞向靶细胞扩散——而这一扩散是T细胞实施细胞毒性杀伤的前提条件。与此同时，PD-1还招募信号分子SHP2，限制T细胞受体信号的持续时间，进一步削弱T细胞的激活状态。
研究还揭示了一个出乎意料的发现：在特定条件下，已获批用于多种癌症治疗的PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（商品名Opdivo）短暂地促进了其本应阻断的抑制性信号。研究团队随后通过重新工程化改造抗体结构，避免了这一效应，结果显著增强了该药物解除免疫"刹车"的能力，并设计出不会将PD-1困陷于紧密接触点的改良型免疫检查点阻断抗体，在体外实验中展现出更高的T细胞激活能力。
研究人员表示，这些发现揭示了免疫检查点信号整合的纳米级机制，或可指导下一代免疫检查点癌症疗法中抗体的优化设计，进一步提升免疫治疗的效果。
参考文献：Edward Jenkins et al, PD-1 signaling and PD-1 blockade–mediated tumor control are established at microvillar T cell contacts, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adz4983
编辑：王洪
排版：李丽
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