研究人员近日开发出一种顺铂前药分子cisproplatin（CPP），通过将顺铂与丙磺舒化学连接成单一稳定分子，实现了在体循环中保持惰性、在肿瘤还原性微环境中选择性释放活性铂物种的效果，在小鼠实验中显示出强效抗肿瘤活性，同时肾毒性和外周神经毒性较标准顺铂显著降低。相关成果已发表于《药物化学杂志》。
顺铂是迄今最成功的抗癌药物之一，广泛用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌及头颈部癌症的治疗。然而，顺铂不仅攻击癌细胞，也会损伤健康器官，尤其是肾脏和外周神经——患者常出现手脚疼痛、麻木、刺痛或无力等症状，副作用严重时不得不减少剂量甚至终止治疗。
cisproplatin将顺铂与丙磺舒——一种传统用于治疗痛风的药物——化学键合于同一分子平台上。丙磺舒可影响外源性物质在肾脏中的转运方式，并有助于癌细胞保留药物。研究人员指出，单纯将两种药物联合给药并不等同于将其化学连接于同一平台——两种药物分开注射时会以不同速度到达不同器官，难以产生协同效应。
在血液模拟条件下，cisproplatin可在数天内保持基本稳定，不与健康组织发生非预期反应。但当分子遭遇肿瘤细胞特有的还原性化学环境时，分子内的化学"安全锁"打开，在靶点处释放出活性顺铂类铂物种和丙磺舒。
研究还发现了一个出乎意料的现象：cisproplatin在完全释放顺铂之前便已展现出抗癌活性。实验结果提示，完整的cisproplatin分子可先嵌入DNA双螺旋结构的碱基对之间或嵌入其沟槽，通过非共价相互作用与DNA结合；随后在还原激活后，再释放铂物种与DNA形成更强的共价键。这种两步式DNA攻击机制有助于解释cisproplatin在多种癌细胞类型中表现出的强效抗肿瘤活性。
通过美国国家癌症研究所发展治疗学项目针对60种人类癌细胞系的评估，cisproplatin在乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、脑癌、白血病、结肠癌、肾癌、前列腺癌和卵巢癌等多种癌细胞中表现出强效活性，且常优于标准顺铂。在三阴性乳腺癌细胞系的测试中，cisproplatin在约0.128微摩尔浓度下即可发挥活性，而顺铂需要显著更高的浓度才能达到类似效果；cisproplatin还能抑制癌细胞迁移和集落形成能力，提示其同时影响癌细胞的短期存活和长期增殖。
在小鼠实验中，标准顺铂治疗组出现体重下降、行为异常及坐骨神经纤维损伤等严重毒性表现，与人类患者的外周神经损伤高度相似；而cisproplatin治疗组小鼠在更高剂量下仍保持良好状态，神经损伤体征明显减少。cisproplatin的血液半衰期约为8.5小时，约为顺铂（3.85小时）的两倍，且肾脏中铂积累量显著减少，提示肾毒性更低。
研究人员强调，cisproplatin目前仍是实验性化合物，相关数据来源于细胞系实验和初步动物模型，距离临床应用还需经过复杂动物模型中的肿瘤缩小效果验证、代谢研究、最优剂量确定及长期安全性评估等多个关键步骤。研究人员表示，这项研究证明经典化疗药物可以通过更智能的方式重新设计，cisproplatin为将药物的抗癌效力与其毒副作用分离提供了一个有前景的设计蓝图。
参考文献：Kajol et al, Cisproplatin: A Redox-Activatable Cisplatin-Probenecid Pt(IV) Conjugate with Broad NCI-60 Potency that Decouples Antitumor Efficacy from Dose-Limiting Toxicity and Suppresses CIPN, Journal of Medicinal Chemistry (2026). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00253
编辑：王洪
排版：李丽
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