美国西北大学医学院科学家近日发现，帕金森病最常见的致病基因之一富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的突变，可在可检测到的神经元死亡发生之前，选择性损伤大脑中最脆弱的多巴胺能神经元亚群的功能。这一发现为在疾病最早期阶段开发靶向疗法提供了新线索。相关成果已发表于《自然·通讯》。

帕金森病以黑质区域多巴胺能神经元的丧失为特征，但并非该区域内所有神经元都受到同等影响——部分神经元高度脆弱，另一些则相对耐受。这种选择性脆弱性的原因长期以来是神经科学领域悬而未决的谜题。

研究团队综合运用先进的遗传学、成像和蛋白质组学技术，发现LRRK2在小鼠和人类中均富集于最易受帕金森病累及的多巴胺能神经元亚型。利用高分辨率成像，研究人员进一步发现，致病性LRRK2突变破坏了神经元的活性区——这是允许神经元释放多巴胺的特化突触结构。这一结构破坏导致活体小鼠的多巴胺释放减少，且在与最脆弱多巴胺神经元亚群相关的神经回路中尤为突出。

在分子机制层面，研究团队发现突变型LRRK2增加了RAB3蛋白的磷酸化水平，干扰了其与RIM1和RIM2的相互作用——而这些相互作用对于组织多巴胺释放位点至关重要。这些变化在任何可检测到的神经元丧失发生之前便已改变突触的结构和功能。

论文通讯作者、西北大学药理学助理教授Loukia Parisiadou博士表示："我们发现，与疾病相关的LRRK2突变在神经元尚未丢失之前，就已经选择性地影响了在帕金森病中特别脆弱的多巴胺神经元亚型。这为我们提供了研究疾病更早期、可能更易治疗阶段的机会。"

研究团队还实现了在清醒运动动物中测量多巴胺释放，使研究结果具有更强的生理相关性。Parisiadou指出，这正是帕金森病的核心所在：动物运动时这些神经元的多巴胺释放减少。

这些发现支持了一个日益受到重视的观点：突触功能障碍而非神经元死亡本身，可能是帕金森病最早期的事件之一。Parisiadou实验室此前的研究已提示，多巴胺接收细胞的功能缺陷可能在症状出现之前便已存在，此次研究则为这一过程在脆弱神经元群体中如何启动提供了机制解释。

Parisiadou还表示，目前已有多种靶向LRRK2的疗法进入临床开发阶段，这项研究可为这些疗法的测试提供更精准的平台——研究人员现在可以在真正受帕金森病影响的特定神经元亚群中，评估实验性疗法能否恢复体内多巴胺信号传导，而非仅依赖对全脑药物活性的宏观测量。

"如果我们理解了这些脆弱神经元早期功能失调背后的机制，我们或许可以做得更好——早期靶向这些神经元，实现疾病修饰性治疗。"Parisiadou说。

参考文献：Chuyu Chen et al, Leucine-rich repeat kinase 2 impairs the release sites of Parkinson's disease vulnerable dopamine axons, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75194-3

编辑：周敏

排版：李丽