人类每个细胞核内都挤压着长约两米的 DNA 链，它们盘绕交织，宛如一团杂乱无章的“意大利面”。然而，正是这团高度紧凑的结构，决定了基因在何时、以何种频率被激活。近日，发表于《科学》（Science）杂志的一项突破性研究中，美国耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）的联合团队绘制出了人类扁桃体组织的首个单细胞三维基因组图谱，并首次揭示了染色体空间环状结构对抗体基因“体细胞高频突变”的精准调控机制。
该研究由耶鲁大学医学院免疫生物学系主任 David G. Schatz 教授团队与遗传学系 Siyuan (Steven) Wang（王思远）副教授团队合作完成。
首创原位成像技术：绘制人类器官三维基因组图谱
扁桃体作为人体重要的外周免疫器官，是 B 细胞分化及抗体发生亲和力成熟的关键场所。为了在真实的组织微环境中探究三维基因组（3D Genome）对免疫应答的调控作用，王思远团队应用了其自主研发的原位核组架构多路复用成像技术（Multiplexed Imaging of Nucleome Architectures, MINA）。
与传统的单细胞测序技术需要将细胞从组织中分离不同，MINA 技术利用特制显微镜，在保持扁桃体超薄组织切片结构完整的前提下，实现了对 DNA、RNA 和蛋白的原位共成像。
王思远教授表示，该技术能够将染色体及其产物置于具体的细胞微环境中进行追踪，区分出不同细胞类型特异性的 3D 基因组变化。这是目前首个基于成像技术的人类器官三维基因组图谱，也是首个人类扁桃体单细胞三维基因组图谱。Schatz 教授指出，这一图谱保留了解剖学结构信息，为后续研究基因表达与染色体结构提供了宝贵的基准数据库。
解密体细胞高频突变：三维“环状结构”的控速阀门
依托这一图谱，研究团队深入探讨了适应性免疫应答中的核心机制——体细胞高频突变（Somatic hypermutation）。在该过程中，B 细胞通过在其抗体编码基因区域随机引入突变，筛选出能与病原体抗原更紧密结合的抗体。
Schatz 教授此前发现，基因组不同区域对体细胞高频突变的敏感性存在显著差异，即存在突变“热区”与“冷区”，而这些区域两侧往往被特定蛋白质锁定，形成自我折叠的 3D 环状结构（Loops）。
为了验证环状结构与高频突变之间的因果关系，研究人员通过分子生物学手段靶向降解了维持这些 3D 环状结构的关键蛋白。实验结果显示，当这些“造环蛋白”被清除后，体细胞高频突变过程随之彻底终止。结合 MINA 图谱分析发现，“热区”基因内部蕴含着更丰富的环状相互作用，而“冷区”基因的环状结构则显著偏少。
令人意外的是，虽然清除造环蛋白阻止了高频突变，但部分环状结构的消失速度却慢于突变的停止速度。这提示除了空间环化之外，可能还存在其他尚未被发现的分子机制共同参与调控。
临床启示：淋巴瘤发生机制与未来展望
体细胞高频突变是一把双刃剑。在正常生理状态下，它是生成高效抗体的保障；但如果该机制失控，突变可能脱靶累及其他非抗体基因，进而诱发 B 细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。
Schatz 教授表示，基因组这团“意大利面”如果未能以正确的方式折叠，或者推动其运动的大分子机器发生故障，整个生成优质抗体的过程就会停滞。
研究团队表示，这份三维基因组图谱将为理解基因表达调控、DNA 复制以及免疫球蛋白演化提供广阔的视角，并为揭示淋巴瘤等疾病的发生机制提供重要的结构生物学依据。
参考文献：Yubao Cheng et al, A 3D genome atlas of human tonsil and the role of loop extrusion in B cell somatic hypermutation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw4243
编辑：周敏
排版：李丽
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