肿瘤转移是导致绝大多数癌症患者死亡的主要原因。大多数转移性肿瘤细胞在到达远端器官后会被人体免疫系统迅速清除，但极少数肿瘤细胞能够通过“隐匿”生存下来，并在数月乃至数年后爆发生长为致命的继发性肿瘤。由于这一早期定植过程发生在微观细胞层面，临床上极难被实时捕捉。
近日，发表于《科学》（Science）杂志的一项突破性研究，通过高分辨率的时空图谱（Spatiotemporal cellular atlas），首次揭示了少数肿瘤细胞在免疫系统“追杀”下于新器官中生存并暴发式生长的“两阶段”演变机制，为研发专门针对微转移灶（Micrometastases）的新型干预疗法提供了重要依据。
时空图谱追溯：九个阶段还原肺转移全过程
为了厘清转移定植的全过程，研究团队以小鼠肝癌细胞向肺部转移为模型，从肿瘤细胞到达肺部的数分钟内开始追踪，直至建立起成熟的宏观转移灶（Macrometastases），全程划分为九个演变阶段。同时，研究人员还将小鼠实验数据与人类肝癌转移样本及其他癌症数据库进行了对比验证。
以往观点倾向于认为转移是一个随机的“细胞生存淘汰赛”，但这项研究表明，肿瘤转移是一个高度有序且受微环境精准调控的过程。
研究发现，在经历初始阶段免疫细胞的猛烈攻击后，侥幸存活的肿瘤细胞会迅速进入一种低代谢、慢增殖的状态，以逃避免疫监视。这种状态以磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的高表达为核心特征。
“两阶段”生存策略：从高PHGDH隐匿到巨噬细胞助攻
细胞系追踪（Lineage tracing）与机制分析揭示了肿瘤细胞实现远端定植的两步走策略。
在第一阶段，播散性肿瘤细胞（Disseminated tumor cells, DTCs）在肺部 II 型肺泡上皮细胞（AT2 细胞）等微环境信号诱导下，短暂转变为高 PHGDH 表达状态。在这种状态下，肿瘤细胞会主动关闭通常用来吸引免疫细胞的化学“求救信号”，从而在其周围构建出一个缺乏免疫攻击的“避风港”。追踪显示，绝大多数最终演变成大转移灶的肿瘤细胞，都曾短暂经历过这一高 PHGDH 表达期。
紧接着进入第二阶段。随着微转移灶的演进，肿瘤细胞周围开始招募并积聚特定类型的免疫抑制性巨噬细胞。这些巨噬细胞不仅能屏蔽免疫清除，还能分泌生长信号，促使处于休眠状态的肿瘤细胞重新恢复爆发性增殖，最终形成可见的大转移灶。
研究人员特别指出，高 PHGDH 状态仅是一个短暂的适应性事件，随着宏观大转移灶的形成，高 PHGDH 细胞的比例会显著下降。这意味着微转移灶与大转移灶在细胞组成、信号通路和免疫逃逸策略上存在本质差异，此前针对大转移灶开发的药物往往对微转移灶无效。
阻断双重通路：为微转移治疗提供新靶点
在小鼠干预实验中，研究团队尝试了两种抑制策略：阻断高 PHGDH 介导的代谢通路，或者清除特定类型的巨噬细胞。实验结果显示，这两种方法均能显著降低小鼠肺部转移灶的形成与生长。
研究团队表示，下一步将继续探索这一“两阶段”定植机制是否普遍存在于其他癌症类型及不同的器官转移中，并进一步验证其在人体中的适用性。
这项研究强调，针对微转移灶的独特分子特征开发专属疗法，将成为未来阻断癌症转移复发的全新方向。
参考文献：Yunfan Sun et al, Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz7928
编辑：王洪
排版：李丽
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