美国南加州大学维特比工程学院研究人员近日开发出一种名为SHIFTERS的新型系统，通过聚焦超声与肿瘤微环境特征的双重触发，使实体瘤细胞临时展示CAR-T细胞已能识别的靶点标志物，在脑癌和肝癌动物模型中显著增强了CAR-T细胞的杀伤效果。相关成果已发表于《科学进展》。
CAR-T细胞疗法过去十余年来在某些血液癌症治疗中取得了显著成效，但对实体瘤的效果极为有限。根本原因在于实体瘤往往缺乏清晰的靶点标志物——实体瘤起源于正常组织，其细胞表面特征与健康细胞高度相似，使得寻找肿瘤特异性靶点极为困难。
SHIFTERS系统的核心思路是绕开这一难题：与其寻找可能根本不存在的天然靶点，不如临时制造一个。系统被设计为需要"两把钥匙"同时存在才能激活：第一把钥匙来自肿瘤本身的低氧环境——实体瘤快速生长时往往超过其血液供应能力，形成缺氧区域；第二把钥匙来自医生施加的聚焦超声——这是一种无需手术即可精确靶向体内深层组织的无创技术。只有当这两个条件同时满足时，肿瘤细胞才会短暂展示CD19这一CAR-T细胞已能识别的标志物，向免疫细胞发出"攻击这里"的信号。该标志物持续约一周，使医生能够控制免疫攻击启动的位置和时机。
研究负责人、南加州大学Alfred E. Mann生物医学工程系Peter Yingxiao Wang教授表示："我们不是试图寻找一个完美的抗原，而是强制肿瘤产生一个。我认为这是革命性的。"
研究团队分阶段验证了SHIFTERS的效果，依次在实验室癌细胞、三维肿瘤模型以及携带人类脑癌和肝癌的动物模型中开展测试。在每个阶段，结果均指向同一方向：超声激活临时标志物后，CAR-T细胞发动了远比正常情况更强烈的攻击，接受超声处理的肿瘤显著缩小，而未经处理的肿瘤继续生长。
研究还发现了一个出乎意料的结果：并非所有肿瘤细胞都需要展示临时标志物。即便只有相对少数的细胞携带这一标志物，也足以引发更广泛的免疫攻击。这些细胞成为研究人员所称的"训练中心"，激活CAR-T细胞识别并摧毁肿瘤内整个区域的癌细胞，包括从未展示标志物的细胞。
论文共同作者、博士研究生Tianze Guo表示："我们预计需要高密度的靶点阳性细胞，但在实验室模型中，即便只有10%至25%的细胞携带初始靶点，也足以驱动整个肿瘤的大规模杀伤。"
目前，这项技术仍处于实验阶段，尚未在人体中进行测试。最大的挑战是找到将SHIFTERS基因程序直接递送至肿瘤的实用方法，研究人员目前正在比较脂质纳米颗粒和改造病毒两种递送方式，之后将推进更大规模的动物研究，并最终走向人体试验。Wang估计这项技术距离临床应用仍需数年时间，并需要进一步的技术突破和大量资金投入。
参考文献：Tianze Guo et al, Ultrasound priming gated by solid tumor hallmarks to guide CAR-T therapy, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aed0666
编辑：王洪
排版：李丽
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