魏尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）研究人员的一项研究发现，前列腺肿瘤能够重新调整氨基酸代谢，从而绕过机体对胆固醇生成的正常调控机制，而这一过程可能促进肿瘤对激素治疗产生耐药性。

这项临床前研究发表于《自然·代谢》（Nature Metabolism）。研究发现，一种名为丙酰辅酶A（propionyl-CoA）的化合物，是正常能量代谢过程中分解氨基酸异亮氨酸和缬氨酸时产生的代谢产物。它能够作为一种信号，启动胆固醇的生成。

这一机制可以帮助前列腺癌细胞适应治疗所造成的雄激素缺乏环境，并获得更加侵袭性的特征。

这一此前未被认识的代谢联系，也揭示了前列腺癌可能存在的一个潜在弱点。未来或许可以通过开发新药进行靶向干预；如果后续临床研究证实其安全性和有效性，也可能通过降低异亮氨酸和缬氨酸水平的饮食策略进行干预。

异亮氨酸和缬氨酸都是人体必需氨基酸，广泛存在于肉类、鱼类和乳制品等富含蛋白质的食物中。

研究高级作者、魏尔·康奈尔医学院癌症研究Anna-Maria and Stephen Kellen教授、药理学教授John Blenis博士表示：

“我们的研究揭示了前列腺癌细胞在雄激素信号被阻断后进行适应的一种出人意料的方式。这提示我们，某些氨基酸的供应，无论来自饮食还是代谢改变，都可能影响肿瘤的进展以及对治疗的反应。”

一种代谢信号让胆固醇持续生成

研究第一作者、魏尔·康奈尔医学院药理学讲师Zhongchi Li博士介绍，研究团队首先在人类侵袭性更强的前列腺肿瘤中发现，**丙酰肉碱（propionylcarnitine）**水平升高。丙酰肉碱是一种与丙酰辅酶A密切相关的代谢物。

沿着这一线索，研究人员发现，丙酰辅酶A能够促进一种名为SREBP2的蛋白发生丙酰化（propionylation）。

这种化学修饰能够稳定SREBP2，使其持续保持活性，并不断开启胆固醇合成相关基因。

正常情况下，SREBP2相当于一个胆固醇水平“传感器”。

当细胞内胆固醇水平较低时，SREBP2会促进胆固醇生成；而当胆固醇水平升高时，它则会降低胆固醇的生成，从而维持胆固醇代谢平衡。

但研究发现，丙酰辅酶A能够让SREBP2在本应抑制胆固醇生成的情况下继续保持活性。

也就是说，肿瘤细胞可以绕过这一正常的代谢制动机制，持续合成胆固醇。

前列腺癌细胞随后利用过量胆固醇来合成雄激素，包括睾酮及相关男性激素。这些雄激素能够激活雄激素受体（androgen receptor），而雄激素受体是推动前列腺癌生长的关键因素。

像恩杂鲁胺（enzalutamide）这样的药物，就是通过阻断这一雄激素受体信号通路来治疗前列腺癌。

然而，当肿瘤能够增加男性性激素的生成时，就可能维持雄激素受体信号，从而逐渐降低对治疗的敏感性。

肿瘤如何在治疗压力下进行代谢适应

研究人员进一步发现，在实验室模型中，当雄性激素被剥夺后，前列腺癌细胞中的丙酰辅酶A水平会升高。

这表明，当治疗阻断雄激素信号时，肿瘤可能通过启动这一代谢通路来提高自身的生存能力。

Blenis表示：“由于这一通路连接了营养物质、胆固醇和激素信号，因此我们可能拥有多个可以进行干预的环节。我们的长期目标，是确定药物或经过严格控制的饮食策略能否增强现有治疗的效果。”

人体通常通过饮食获得异亮氨酸和缬氨酸，但丙酰辅酶A在体内还有其他潜在来源。

例如，衰老以及癌症相关恶病质都可能伴随明显的肌肉流失；与此同时，肥胖和糖尿病也与循环中支链氨基酸水平的改变有关。

不过，这些全身性的代谢变化是否会进一步增加肿瘤内部丙酰辅酶A的生成，目前仍然未知。

在小鼠模型中，研究人员发现，限制异亮氨酸和缬氨酸的摄入能够减缓肿瘤生长，并减少前列腺癌细胞向肺部的转移。

相反，提高丙酰辅酶A水平则促进了肿瘤生长，并增加了肿瘤细胞在肺部的定植。

饮食、药物和他汀类药物带来的新线索

Blenis表示：“如果未来的临床研究证明，在患者饮食中降低缬氨酸和异亮氨酸是安全且有效的，那么将这种方法与恩杂鲁胺联合使用，可能改善治疗反应。”

此外，研究人员认为，抑制将异亮氨酸和缬氨酸转化为丙酰辅酶A所需的关键酶，也可能有助于限制前列腺癌对雄激素受体靶向治疗产生耐药性。

由于这条代谢通路最终会推动胆固醇生成，这项研究也可能为此前一些关于他汀类降胆固醇药物的研究结果提供新的解释。

一些研究显示，他汀类药物似乎能够使部分前列腺癌患者获益，但并非所有患者都能获得同样的效果。

Li表示，如果未来研究能够进一步验证这一机制，那么这条代谢通路的活性或许可以帮助识别哪些前列腺癌患者可能从他汀类药物治疗中获益。

Blenis实验室下一步将继续研究这一代谢通路在其他癌症类型中的作用，同时探索其与衰老和代谢性疾病之间的关系。

Li表示：“代谢的作用远不只是提供能量和构建细胞所需的原料——它还能够产生改变细胞行为的信号。这项研究展示了这样一种代谢信号如何帮助癌细胞适应治疗，也凸显了饮食、代谢与治疗之间的联系值得进一步关注。”

参考资料：https://medicalxpress.com/news/2026-08-prostate-cancer-hijacks-amino-acid.html

编辑：王洪

排版：李丽