法国国家健康与医学研究院（INSERM）研究人员近日发现，STING通路肿瘤免疫疗法在临床中效果不佳的原因在于两个相互关联的障碍：树突状细胞自噬功能缺陷，以及由此引发的免疫抑制性中性粒细胞大量浸润。研究还发现，抗肿瘤T细胞应答并不完全依赖STING诱导的I型干扰素信号传导，挑战了该领域的长期假设。相关成果已发表于《科学·免疫学》。

STING——干扰素基因刺激因子——通路是先天免疫系统检测细胞质中外源DNA的重要机制。当分子信使环状GMP-AMP（cGAMP）激活STING时，本应触发"分子警报"，招募杀伤性T细胞向肿瘤发起攻击。这一机制在动物实验中表现出色，但在临床试验中却收效甚微，背后原因长期不明。

研究团队通过小鼠模型，系统追踪了阻碍瘤内STING激活疗法发挥最优效能的免疫机制。研究发现，树突状细胞——免疫系统的"教育者"，负责摄取肿瘤抗原并将其呈递给T细胞——的正常运作依赖于细胞内精密的自噬回收过程。当自噬功能出现缺陷时，cGAMP激活的"分子警报"信号过于强烈，无法有效激活树突状细胞，反而通过CXCR2受体意外触发了继发性混乱应激信号。

这一继发信号大量招募中性粒细胞涌入肿瘤及附近淋巴结。然而这些中性粒细胞并未攻击癌细胞，而是在肿瘤微环境的影响下部署了免疫抑制屏障——利用中性粒细胞弹性蛋白酶和免疫检查点蛋白PD-L1，有效致盲杀伤性T细胞，扼杀了疗法本应激发的免疫应答，使机体自身的防御力量反而成为肿瘤最有效的保护者。

论文第一作者Adriana Loverre博士指出，研究团队还利用病毒样颗粒将cGAMP递送至STING下游信号受损的小鼠体内，实验结果显示抗肿瘤T细胞应答并不依赖于STING诱导的I型干扰素信号传导，这一发现与该领域此前的主流认知存在重要差异。

Loverre及其同事在论文中写道："针对这些因素进行调整，有望将瘤内STING激活疗法的潜力真正转化为对患者的临床获益。"他们还提出，若人类和小鼠T细胞免疫的基本原则具有保守性，STING靶向疗法诱导的T细胞有可能与抗检查点阻断免疫疗法产生协同效应，进一步提升抗癌效果。

参考文献：Adriana Loverre et al, A dendritic cell autophagy–neutrophil axis limits intratumoral STING immunotherapy, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adw6399

编辑：王洪

排版：李丽