美国圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员近日发现，在阿尔茨海默病及相关原发性tau蛋白病中，导致神经退行性变的T细胞在脑外淋巴结中接受树突状细胞的"指令"后被激活并迁移至大脑，阻断这一通路可在小鼠模型中显著减轻神经损伤并保留认知功能。相关成果已发表于《自然·神经科学》。
T细胞通常保护机体免受外来或感染细胞的损伤，但在阿尔茨海默病及相关疾病患者的大脑中，这些免疫细胞的水平远高于健康大脑，并似乎参与驱动神经退行性变。然而，这些T细胞从何而来、又如何被激活并在大脑中积聚，此前一直不清楚。
研究团队此前已证明，消除大脑中的T细胞可以预防tau蛋白积累小鼠模型中正常发生的大部分神经退行性变。在此基础上，此次研究致力于追踪T细胞的来源及其被引导至大脑的机制。特定T细胞需要称为树突状细胞的免疫伙伴来告知其攻击哪些分子靶标。
研究人员注意到，大脑中有一种称为1型经典树突状细胞（cDC1）的树突状细胞，但数量极少，且似乎并不与tau蛋白缠结形成后出现的T细胞发生相互作用。这一发现提示，树突状细胞和T细胞的激活均起源于大脑外部。
研究团队随后在通常会发展出tau蛋白缠结和神经退行性变的小鼠中，消除淋巴结及其他部位的树突状细胞，结果大脑中T细胞——尤其是CD8 T细胞——的水平显著降低，伴随的脑损伤也随之减轻，尽管大脑中tau蛋白缠结的水平并无变化。更为重要的是，这些小鼠保留了认知能力，提示阻断T细胞活性或可减缓阿尔茨海默病特征性的认知衰退。
论文通讯作者、圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系David M. Holtzman教授表示，发现这一源于脑外的阿尔茨海默病驱动机制令人振奋，因为它指向了更易接触、更为人所理解的治疗靶点。"神经系统疾病治疗的难点之一在于需要让药物穿过血脑屏障进入大脑，但我们可能实际上不需要让药物进入中枢神经系统就能减轻神经退行性变。操控T细胞的方法已有大量研究，且已获批用于其他疾病，但许多尚未在神经退行性疾病中得到探索。"
Holtzman推测，触发树突状细胞激活T细胞的具体信号可能是tau蛋白诱导的脑细胞损伤所释放的物质，这些物质从大脑进入颈部淋巴结，在那里树突状细胞将其标记为T细胞攻击的靶标。
研究团队目前正在探索多个潜在治疗靶点，包括研究在中年期（与tau蛋白缠结出现的时间相对应）阻断树突状细胞功能是否与出生时阻断同样有效，以及追踪T细胞用于定位并迁移至大脑的特异性信号，以期找到阻断这一过程的方法。
Holtzman表示："直到不久以前，包括我自己在内的大多数人都不认为免疫应答与蛋白质积累引起的神经退行性疾病有关。树突状细胞参与神经退行性疾病令人振奋——我们已经证明它们至关重要，且是未来治疗的潜在靶点。"
参考文献：Priming of CD8+ T cells by peripheral dendritic cells exacerbates tau-mediated neurodegeneration, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02427-5
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)