胰腺癌是最难治的癌症之一，5年生存率约13%。免疫疗法对其他癌症很有效，但对胰腺癌基本没用。西奈山医学院的研究人员最近找到了原因——胰腺癌细胞会用一种叫纤维蛋白的物质建造保护层。这项研究发表在《自然》杂志上。

"胰腺癌特别擅长躲避免疫系统，"研究负责人Brian D. Brown说。"我们发现只需要少量癌细胞就能创造一个局部保护环境，保护自己和周围的癌细胞。如果能破坏这个环境，免疫疗法可能就会有效。"

发现了两种关键蛋白

研究人员用一项叫Perturb-map的空间基因组学技术观察胰腺癌细胞周围的免疫微环境。他们发现了两种蛋白质起了关键作用，一个叫PAI1，一个叫PAI2。

这两种蛋白由癌细胞产生，会促进纤维蛋白积累。纤维蛋白原本是身体血液凝固和伤口愈合的工具，但在这里被癌细胞利用。大量纤维蛋白在肿瘤周围形成网络，吸引一种叫巨噬细胞的免疫细胞进入，然后对它们进行功能改变。这些巨噬细胞反过来会阻止T细胞这样的抗癌免疫细胞靠近肿瘤。

有意思的是，这一发现也可能解释为什么胰腺癌患者容易出现血栓等并发症。原来是癌细胞激活了凝血系统来做护盾。

少数癌细胞就能撑起保护伞

一个令人意想不到的发现是，只需要少数癌细胞参与这个过程。在实验中，即使只有5%的癌细胞产生PAI1，就足以改变整个局部的免疫环境——增加免疫抑制型巨噬细胞，减少活跃的T细胞。

"免疫抑制不是均匀分布的，"论文第一作者Chiara Falcomatà说。"相反是小群组的癌细胞在局部创造保护区域，这些区域既保护自己也保护周围的癌细胞。一旦理解这是怎么形成的，就能找到靶点。"

几种方法可以打破这个循环

研究人员接着试验是否能破坏这些保护机制。在动物模型中，他们试了多个方法：删除产生这两种蛋白的基因、用实验药物阻断通路、阻断纤维蛋白和巨噬细胞的相互作用。结果都能减少免疫抑制、减缓肿瘤生长，也显著改善了抗PD-1免疫疗法的效果。

"这条通路有多个可以打断的地方，"Brown说。"可以靶向癌细胞产生的蛋白，或者靶向纤维蛋白环境本身，或者靶向被招募进来的免疫细胞。每一个都是潜在的策略。"

还有更广的应用前景

值得注意的是，这个发现可能不仅限于胰腺癌。Brown提到，纤维蛋白和巨噬细胞的相互作用与多个领域都有关。"PAI1水平与衰老有很强的关联，这套机制也出现在阿尔兹海默症等神经退行性疾病中，"他说。

这意味着为胰腺癌开发的靶向方法，将来可能也能用在衰老相关疾病和其他神经退行性疾病上。

不过目前这些发现还需要更多研究才能用到病人身上。团队要进一步确认这个策略在人体中是否安全有效。

参考文献：