美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究团队改造出一种新型免疫细胞，可攻击动脉粥样硬化斑块——即动脉壁内的脂质堆积，大多数心肌梗死和卒中都由它驱动。这种细胞的特点是能同时识别斑块中的三类有害细胞。相关论文近日发表于Circulation Research。
在小鼠模型、实验室培养的微型血管以及取自重症心脏病患者的动脉组织这三种体系中，这种"三管齐下"的细胞表现都优于只针对单一靶点的版本，清除了更多那些让斑块保持活跃和危险状态的细胞。
动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的根本驱动因素，而心血管疾病至今仍是全球首位死因。即便使用降胆固醇药物和抗炎药物，它仍然难以治疗，很大程度上是因为斑块并不是一团均质的脂肪，而是一个塞满了各种细胞类型、彼此强化损伤的复杂环境。
失控的平滑肌细胞会转变为一种更具侵袭性、会生成瘢痕组织的状态；与此同时，被称为巨噬细胞的免疫细胞在过量摄入胆固醇后肿胀为泡沫细胞，不断释放炎症信号，进一步激惹平滑肌细胞，形成恶性循环。
单靶点的局限
一种新兴思路是把CAR-T细胞疗法改造后用于此处。这类疗法在与瘢痕形成相关的疾病中已显示出前景，具体做法是构建靶向成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）的FAP.CAR-T细胞。FAP存在于失控的平滑肌细胞表面，因而是一个有用的标志物。
但这一策略有一个关键局限：只靶向FAP的CAR-T细胞，会让处于炎症状态的巨噬细胞和泡沫细胞安然无恙。一个麻烦制造者被清除了，其余的仍在继续造成损害。
为解决这一问题，UCLA的科学家构建了FAP.CAR-NKT细胞。他们没有从常规T细胞入手，而是选用了一种更为罕见、功能也更多样的免疫细胞——恒定型自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cell，NKT细胞），并在其基础上加装了靶向FAP的机制。
FAP.CAR-NKT细胞拥有三条彼此独立的途径来发现斑块中的威胁：针对失控平滑肌细胞的人工靶向系统；一种能识别巨噬细胞和泡沫细胞上脂质相关分子的天然受体；以及可探测不健康泡沫细胞释放的应激标志物的内置传感器。
三种模型中的结果
团队在三种体系中测试了FAP.CAR-NKT细胞：动脉粥样硬化小鼠模型、由人动脉细胞构建的实验室"血管芯片"，以及重症心脏病患者捐献的动脉组织。在每一种体系中，FAP.CAR-NKT细胞的表现都稳定优于FAP.CAR-T细胞。
在动脉粥样硬化小鼠模型中，FAP.CAR-NKT细胞使斑块更小、脂质更少，而FAP.CAR-T细胞几乎没有减缓疾病进展。在实验室培养的微型血管中也是同样的格局：单靶点细胞杀死了失控的平滑肌细胞，却漏掉了近旁的泡沫细胞；新细胞则把两者都清除了。
在重症心脏病患者的动脉组织中，FAP.CAR-NKT细胞杀死了失控的平滑肌细胞、巨噬细胞和泡沫细胞，FAP.CAR-T细胞则力有不逮。
值得注意的是，FAP.CAR-NKT细胞在小鼠中未表现出毒性迹象。这很可能是因为FAP在健康组织中本就罕见，留给这些细胞误伤的健康组织不多。
迄今为止，基于细胞的免疫疗法在治疗动脉粥样硬化上一直难有实质性进展。在这些临床前测试中，FAP.CAR-NKT细胞通过识别更广范围的斑块细胞类型，表现优于单靶点方案——面对一个顽固的难题，这是一条不同的路径。
接下来，研究人员将设法弄清治疗效果能持续多久，以及需要怎样的给药剂量来维持这种效果。这项研究是朝一种新型动脉粥样硬化疗法迈出的早期但有分量的一步，其思路是同时从多条战线上对付斑块。
参考文献：Enbo Zhu et al, FAP-Directed CAR-NKT Cells for Multi-Target Suppression of Atherosclerotic Progression, Circulation Research (2026). DOI: 10.1161/circresaha.126.328898
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)