西班牙国家心血管研究中心（CNIC）联合国际团队发现了一些此前未知的机制，使血管在缺少 VEGF–VEGFR2 信号的情况下依然能够生长。VEGF–VEGFR2 通路是临床上阻断肿瘤血管生成、生长和转移时最著名、靶向最广泛的通路之一。这一发现或有助于解释肿瘤为何会随时间对抗血管生成疗法产生耐药，也提示了一些可能成为新靶点的替代性血管生成机制，用于提高疗效、减少耐药。
研究发表于 Nature，它证明血管内壁的内皮细胞在完全没有 VEGF–VEGFR2 信号时，依然能够存活、增殖并参与形成新血管，而这此前一直被认为是血管生成所有环节中不可或缺的信号。结果显示，部分内皮细胞并不完全依赖这条通路，它们会适应、抵抗，并启动替代性的分子程序，让血管生成得以继续。
在缺少 VEGFR2 的情况下追踪血管生长
为了研究血管如何应对 VEGFR2 的缺失，由 CNIC 血管生成分子遗传学组组长、德国马克斯·普朗克分子生物医学研究所功能遗传学系负责人 Rui Benedito 领导的团队开发了一种嵌合遗传策略，能够在整个胚胎发育期和出生后，把完全缺失 VEGFR2 信号的内皮细胞与正常内皮细胞区分开来并分别追踪。
“这让我们能够观察并比较两类细胞群在胚胎发育全程和出生后的行为。”CNIC 研究员、研究共同第一作者 Irene García González 说。
团队发现，VEGFR2 的缺失主要影响在生长早期积极参与新血管形成的内皮细胞，而不波及后续阶段的细胞。细胞反应还因器官而异：脑部血管对 VEGFR2 缺失表现出很强的抵抗力，而心脏、肾脏和肝脏的内皮细胞则更敏感，存活和增殖能力下降。
向静脉身份转变
研究最引人注目的发现之一是，缺失 VEGFR2 的内皮细胞逐渐恢复，并在血管网络中的占比不断上升，尤其是在静脉和静脉周围的小血管中。
伴随这种适应，细胞获得了静脉内皮细胞典型的遗传特征。研究者将这一过程称为 venousization（静脉化）。研究表明，这种细胞身份的转变，是内皮细胞在缺少 VEGFR2 信号时得以存活和扩张的关键。
团队还确认了同一受体家族中另外两个受体 VEGFR1 和 VEGFR3 的作用。在 VEGFR2 缺失时，它们帮助维持部分内皮细胞的存活和迁移，并与静脉化遗传程序并行运作。
这些补偿通路揭示了内皮细胞出乎意料的可塑性，也表明血管适应 VEGF–VEGFR2 信号缺失的能力，远比过去认为的更强。
补偿通路让癌症治疗更复杂
“这些发现也有助于解释，为什么肿瘤会对阻断 VEGF–VEGFR2 信号的治疗产生耐药。”研究共同负责人 Benedito 说。
这一发现挑战了 VEGF–VEGFR2 信号对血管生成总是不可或缺的传统认识，提示仅针对这条通路的疗法可能不足以带来持久的应答。通过找出让血管抵抗并绕过 VEGFR2 信号的分子机制，研究为开发联合疗法开辟了新的可能——同时阻断这些补偿通路，有望更有效地抑制肿瘤血管生成和生长。
参考文献：Rui Benedito, Venousization enables angiogenesis in the absence of VEGFR signalling, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-11224-w. www.nature.com/articles/s41586-026-11224-w
编辑：王洪
排版：李丽
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